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近日，一項基於古代和現代基因組數據的綜合分析揭示了人類免疫相關基因CCR5的一個重要變異——CCR5Δ32缺失突變的演化歷史。這一突變因其與HIV-1抗性及其他多種疾病的風險關聯而備受關注。研究發現，該突變最早出現在至少6700年前的歐亞西部草原地區，並在新石器晚期至青銅時代經歷了正向選擇作用。

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CCR5基因編碼一種趨化因子受體，是免疫系統中調控炎症反應的重要分子。它在激活後可介導免疫細胞之間的信號傳遞，在抵御某些病毒入侵方面發揮關鍵作用。1996年，科學家發現CCR5是HIV-1進入CD4+ T細胞所必需的共受體之一；而攜帶兩個拷貝（純合子）的CCR5Δ32突變個體對HIV感染具有顯著抵抗力。

這一發現使CCR5成為治療艾滋病的重要靶點。例如，近年來通過移植含有CCR5Δ32/Δ32基因型的干細胞，成功治愈了數例同時患有艾滋病和血液系統惡性腫瘤的患者。此外，研究還表明，該突變與多種其他疾病存在關聯，包括新冠感染、自身免疫病、神經系統疾病及某些癌症，顯示出其復雜的表型效應。

盡管CCR5Δ32在歐洲人群中頻率較高（約10%-16%），但在非洲和東亞人群中幾乎不存在，提示其可能起源於特定地理區域並經歷了強烈的選擇壓力。此前的研究對其出現時間的估計差異較大，從不足千年到超過五千年不等。

在這項最新研究中，研究人員分析了934個古代基因組樣本和2504個現代基因組，結合一個基於單倍型的概率模型，首次精確追蹤了CCR5Δ32的演化軌跡。結果顯示，該突變最早出現在至少6700年前的歐亞西部草原地帶，屬於一個包含84個遺傳變異的古老單倍型背景之上。

研究進一步揭示，CCR5Δ32在距今8000年至2000年間經歷了持續的正向選擇作用，表明該突變可能在特定環境或病原體壓力下提供了生存優勢。這種選擇壓力可能與農業社會形成後人口密度增加、傳染病傳播風險上升有關。

此外，該突變後來通過哥倫布大交換等歷史事件傳播至拉丁美洲，說明其分布不僅受到自然選擇影響，也與人類遷徙密切相關。

通過對歐洲人群的千人基因組計劃數據再分析，研究人員識別出三個主要的CCR5單倍型：

單倍型A：包含CCR5Δ32突變，由84個高度連鎖的SNP組成，廣泛存在於北歐人群。

單倍型B：與單倍型A共享其中84個變異，但缺乏Δ32缺失及其完全連鎖的兩個SNP。

其他重組型：顯示更多區域性變異，反映該區域在不同人群中的重組歷史。

這些結果提示，CCR5Δ32並非孤立突變，而是嵌套在一個更古老的遺傳背景中，其功能效應需結合整個單倍型背景進行解讀。

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這項研究不僅為理解CCR5Δ32的演化歷程提供了新的視角，也為未來以CCR5為靶點的治療策略帶來了重要啟示。由於該突變在多個疾病中表現出雙向效應（既有保護作用，也可能帶來不利風險），因此在臨床應用中應更加謹慎。

此外，研究團隊指出，目前關於該突變的許多結論仍基於單一SNP分析，未來應加強對完整單倍型結構的研究，以避免誤判其生物學功能。

隨着古基因組學的發展，我們得以回溯人類基因組中隱藏的歷史密碼。CCR5Δ32的故事不僅是一個關於免疫適應的科學探索，也是人類與病原體長期博弈的縮影。它的演化軌跡提醒我們，在追求基因編輯等前沿技術的同時，必須充分尊重自然選擇留下的復雜遺傳遺產。

參考

Ravn, Kirstine, et al. "Tracing the evolutionary history of the CCR5delta32 deletion via ancient and modern genomes." Cell(2025).