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基于人干细胞培养技术，科学家们已在体外构建大脑类器官，用来研究人类大脑发育以及神经疾病。然而，体外培养无法还原大脑在机体中的真实发育环境，极大限制了类器官相关研究的进展。
一方面，体外培养的大脑类器官不会发育产生血管，因此无法自行获取营养，意味着它们难以长期茁壮成长。另一方面，在人类婴儿的大脑中，神经元及其连接部位的正常发育需要感官刺激，然而与之相比，大脑类器官缺乏感官刺激的调控以支持其在体外培养中成熟[1]。
为解决这个问题，美国斯坦福大学的Sergiu P. Pașca和他的同事们借用了大鼠的大脑和身体。
他们成功将人干细胞衍生的大脑类器官移植到新生大鼠的体感皮层中，证明在这种情况下大脑类器官可正常发育成熟，并且还能够与大鼠神经组织整合、参与调控大鼠的行为[2]。
文章在昨日发表于顶刊Nature。
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体感皮层是负责接收和整合感官信号的脑区。在这项研究中，Sergiu P. Pașca等人将完整的人脑类器官，定向移植到无胸腺的新生大鼠（出生3-7天）的体感皮层中，并在多个时间点进行磁共振扫描（MRI），不断监测人脑类器官的发育情况。
结果显示，人脑类器官被移植到大鼠脑内后，3个月时体积增加9倍。对于大鼠来说，接受移植后12个月时存活率仍很高（74%），同时未检测到运动或记忆缺陷、神经胶质增生等中枢神经系统异常现象。
给大鼠来块“人脑”
根据神经元转录水平、形态和功能分析结果来看，与体外培养相比，大鼠体内确实能够更好地支持人脑类器官发育成熟。最明显的差异莫过于神经元形态，在大鼠体内茁壮成长的人脑类器官神经元相当大，胞体比体外培养时增加1.5倍，树突总长度增加6倍，树突棘密度也显著高于体外培养的神经元。神经元电生理特性分析也验证了这一结论。
差 距 相 当 大
移植到大鼠体内后，人脑类器官总算显得有点儿“人样”了。与体外培养相比，移植的人脑类器官的皮层结构更加精细，其椎体神经元的电生理特性与人类L2/3椎体神经元相似。当然，和真·人脑之间还是存在差距，在这些人脑类器官中没有观察到人脑皮层中的分层结构，且缺少某些细胞类型。
不仅如此，研究者们还招募了3名Timothy综合征患者以及3名健康的志愿者，利用人干细胞培养技术获得其大脑类器官。
在体外培养中，患者组和对照组的大脑类器官结构相似。然而，当移植到大鼠脑中后可以观察到，与对照组相比，Timothy综合征患者来源的人脑类器官具有明显差别，神经元较小，并具有不同的放电频率。这说明，“鼠身人脑”有潜力在未来成为神经疾病的研究模型。
大鼠帮我们更准确地观察患病 vs 健康的人脑情况
更令人惊奇的是，人脑类器官和它的宿主大鼠之间磨合得十分“默契”，达到“鼠身人脑”的境界。
研究者们发现，移植过来的人类神经元，竟然可以将轴突投射到大鼠的脑组织中，并与大鼠神经元形成突触（此处脑补E.T.碰手指的画面）。如果触碰大鼠的胡须，可以检测到其一部分“人脑”神经元被激活。如果结合光遗传学的方法对大鼠进行几天的奖赏训练，则可以观察到，通过刺激“人脑”可以驱动小鼠做出获取奖赏的相应行为。
移植过来的“人脑”成功支配了鼠鼠
总而言之，Sergiu P. Pașca等人为人类神经疾病研究提供了新的研究模型，成功将人脑类器官移植到大鼠脑内，突破当前大脑类器官体外培养时所遇到的瓶颈。
由于不同物种之间神经元发育速度存在差异，导致人与大鼠等啮齿动物存在异种移植的排斥反应，“鼠身人脑”难以完全复刻正常人脑的结构和功能[2,3]。尽管如此，Sergiu P. Pașca等人观察到，“人脑”不仅能够在大鼠脑内发育成熟，甚至还能够适应它的新躯体——与大鼠的神经网络整合，驱动大鼠的行为。这一发现或许会将相关研究引到新的平台，帮助我们破译人脑和神经疾病的奥秘。
研究者们表示，未来或尝试将人脑的其他部分（如人类小胶质细胞、内皮细胞、GABA能中间神经元）整合到大鼠身上，以构建和观察更为复杂的人类神经回路。
当然，这类研究难以规避伦理争议。在同期评论中，J. Gray Camp、Barbara Treutlein等科学家发表自己的见解，认为在这种情况下，需要促进研究人员、伦理学家、监管机构、公众之间进行更加积极的对话交流，为人脑类器官相关研究制定合理的框架和界限[3]。
值得一提的是，就在去年，由美国国家科学院、国家工程学院、医学研究院共同组织的小组发布了一份报告，认为人脑类器官过于原始，不具备人的意识、智力等需要法律监管的能力。针对此次研究成果，小组成员认为，“我们需要权衡人体类器官引发的伦理问题，与神经疾病、精神疾病患者的需求之间的关系”[4]。
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参考文献：
[1]Kelley, K. W. & Pașca, S. P. Human brain organogenesis: toward a cellular understanding of development and disease. Cell 185, 42–61 (2021).
本文作者丨张艾迪