PD-1近来已经很少有人关注了，全球范围内，相关药物的开发也不顺利。
罗氏的TIGIT靶点药物与PD-1的联用试验在最近两个月里连续失败了两次，还都是Ⅲ期临床。罗氏是TIGIT靶点上公认的先行者，如今两次失败使得TIGIT的未来变得扑朔迷离，也开始让人重新审视PD-1联合疗法的神话。
不过，也有取得成功的新尝试。
今年3月，美国FDA批准百时美施贵宝一款名为Opdualag的新药上市，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者。这款新药由固定剂量的PD-1产品O药和LAG-3抗体药物relatlimab联合组成。较之O药单药，接受联合治疗的黑色素瘤患者的中位无进展生存期提高了1倍不止。
先TIGIT一步，LAG-3成为继CTLA-4和PD-1之后，第三个被证明有效、且获准上市的免疫检查点。
LAG-3早在1990年代就已问世，由于作用机制复杂，直到30年后才有了第一款成药，与PD-1的联合给了LAG-3一条“出路”。
2017年以来，全球与PD-1联用的新增临床数量始终保持在500项以上，2019年巅峰时期一度逼近800项。CTLA-4、VEGF/VEGFR、EGFR、TIGIT……每一位在刚出现时，都曾被“寄予厚望”。LAG-3的成功，能否将PD-1的价值发挥到最大？
全球PD-1单药/联合治疗新增临床及患者入组情况（2014-2020）
下一个免疫检查点
LAG-3算不上一个新面孔。
1990年，法国免疫学家Frédéric Triebel首次发现了LAG-3。为更好从事相关研究，他在2001年成立了一家名为Immutep的公司，专门“死磕”这一靶点。用Triebel自己的话说，这是一家“纯粹的LAG-3公司”。
目前，GSK、诺华、辉瑞、默沙东等大药企，开发LAG-3都选择了和Immutep合作。Immutep自己的LAG-3进展最快的也已经进入了Ⅱ期临床。
LAG-3之所以开发了30多年，主要是因为它的作用机制十分复杂。
LAG-3全称淋巴细胞激活基因3，是一种跨膜蛋白，主要在活化T细胞和NK细胞等免疫细胞表面表达。LAG-3的原理和PD-1类似，如果能抑制LAG-3通路，就可以恢复人体自身的免疫系统功能，杀死肿瘤细胞。
但是，LAG-3与配体的作用机制却不是很明确。1992年，Triebel团队证实，一种名为MHC Ⅱ的分子可以与LAG-3相互作用，这也成为后世遵循的主要研发思路之一。默沙东旗下已经Ⅲ期临床的LAG-3药物MK-4280就是依据这一原理。
可是除了MHC Ⅱ之外，LAG-3还能和FGL-1、Gal-3、α-syn等很多配体结合，究竟有多少，谁也说不清，这使得开发药物难度大大增加。Immutep公司因为只做这一个靶点，一度找不到投资者。
随着CTLA-4药物伊匹木单抗、O药、K药的陆续上市，免疫疗法逐渐受到重视。各路研究力量也逐渐聚焦到免疫药物上，LAG-3这几年才重新被翻出来。
据生物医药媒体Endpoints报道，百时美施贵宝曾一度将LAG-3视为“免疫疗法的最前沿方向”。
但各家公司的早期临床结果纷纷显示，LAG-3单药疗法效果有限。默沙东MK-4280的一项Ⅰ期临床就曾显示，药物的疾病控制率和客观缓解率分别只有17%和6%。
LAG-3的前途，被蒙上一层阴霾。
联合疗法成为突破
单药不行，百时美施贵宝就开始尝试联用。
2017年9月，百时美施贵宝称，LAG-3抗体relatlimab在与O药的联合疗法中取得了不错的成绩。一项针对黑色素瘤适应症的试验显示，肿瘤周围免疫细胞中表达LAG-3的患者的客观缓解率达到了18%，单用O药客观缓解率只有5%。施贵宝认为这项结果证实了LAG-3的有效性。
2017年这一年很关键，因为那是O药最后一年销售额超过K药。自那之后，K药一路领先，O药在全球几乎没了存在感。
O药急需寻找翻盘的机会。2021年的美国临床肿瘤学会上，百时美施贵宝把LAG-3的Ⅱ/Ⅲ期临床试验拿了出来，表明和O药联用治疗黑素瘤，患者生存周期得到明显改善。
图源：华创研究
同年9月，relatlimab与O药的联合疗法被FDA授予优先评审资格。今年3月，LAG-3抑制剂Opdualag上市，成为靶点发现30多年后全球首个上市的LAG-3药物。
百时美施贵宝之外，全球在研的LAG-3产品多数也都选择了联合治疗的思路。据药明康德统计，截至今年4月，全球已有20余款LAG-3疗法进入临床阶段，其中最高临床阶段进入Ⅱ、Ⅲ期的有14个。
罗氏、F-star Therapeutics、再鼎、信达等都选择与PD-1联合开发双特异性抗体。而那些选择做单抗的，也大多考虑了联合的情况，如默沙东目前已经进入Ⅲ期临床的MK-4280，搭档的对象就是K药。
2021年年底，百济神州以近8亿美元的价格从南京药企维立志博手中买来了一个LAG-3抗体，公司全球研发负责人汪来表示，引入这款产品，就是考虑到它与PD-1及其他肿瘤免疫药物联合上“具有令人期待的组合潜力”。
目前，恒瑞、百济、信达、再鼎等国内药企都已布局了LAG-3，但研发进展并不算快。
能否广而用之
LAG-3潜力虽已被证实，但围绕它的争议仍然很多。
Endpoints报道称，目前科学界对LAG-3的一大争议点在于，这个靶点“能否给其他癌症带来变革”。黑色素瘤上成功了，是否能复制到其他的适应症上去？这一派的观点认为，LAG-3抗体的效果具有“高度的肿瘤特异性”，不是所有癌症都可以用它进行治疗。
默沙东当然不会看着百时美施贵宝翻盘，准备用事实来反击争议。近日，默沙东宣布，将公布LAG-3抑制剂MK-4280与K药联用治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果。据称疗效非常好。
另外，那家最早开发LAG-3的Immutep公司也将公布其LAG-3产品与K药联用治疗非小细胞肺癌的临床数据。现有数据显示，联合疗法在PD-L1无表达或低表达的患者中，也能达到31%左右的客观缓解率。
现有的数据似乎已经在证实，LAG-3的效果可以复制到其他肿瘤上。不过，没走到最后的产品上市，谁都说不好结果。
百时美施贵宝已经都酝酿好了。Opdualag定价约为2.7万美元一针，公司乐观估计到2029年这款产品销售额突破40亿美元。到时候O药再努努力，两个加一起，不见得会比K药低多少。
外资巨头已经进入分割市场的阶段，中国企业终于才开始动手。今年5月18日，中国生物制药宣布，子公司正大天晴从施维雅手中买来了一款LAG-3产品的全球权益。
价格没公布，但“全球权益”肯定不便宜。
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