PD-L1高表达是患者较为适合免疫治疗的金标准。肺癌的NCCN指南也指出，针对EGFR、ALK阴性的NSCLC患者，PD-L1≥50%，推荐患者行K药单药治疗。
但最近的部分研究提示，PD-L1高表达并不是一把“万能钥匙”，部分PD-L1高表达的患者对PD-1/PD-L1免疫治疗并不起效，甚至部分还会发生“超进展”！让人大为意外！
下面展示的案例就是两例PD-L1高表达的肺癌患者使用免疫治疗迅速出现超进展的案例！为何PD-L1高表达，使用免疫治疗还会超进展？也许所谓的常规就是用来突破或思考的。
一、PD-L1高表达，使用阿替利珠单抗13天后因免疫超进展去世！
患者，男，66岁，无吸烟史，做过支气管镜以及影像检查，确诊为右下叶肺多形性癌，并转移至脑，肺，胸膜和纵隔淋巴结。对支气管镜检查获取的原发灶进行NGS检测，发现EGFR 21号外显子L858R突变和TP53 R175H的突变，免疫组织化学（IHC）显示PD-L1表达量为90%。
既往治疗经过：
EGFR-TKI耐药：因考虑EGFRL858R突变，选择一线及二线进行阿法替尼和奥希替尼治疗，但患者对EGFR-TKI没有反应。
化疗短暂有效：三线行4个疗程的卡铂+培美曲塞治疗，疗效评估为PR，但后续因为多发性脑转移，疾病进展进行了全脑放疗(30 Gy/10 Fr) 。
入院行四线PD-L1单抗阿替利珠单抗Atezolizumab治疗13天因免疫超进展HPD去世。
阿替利珠单抗治疗前，患者生命体征如下：体温36.7℃；血压：127/81 mmHg；心率96/min; 呼吸频率，12/min; 氧饱和度96％（室内空气）; 和表现状态：1.由于胸膜固定术，左呼吸声音略微减弱。发现高水平的LDH（391 U /L；正常范围120–220）和CEA（101.9；
阿替利珠单抗治疗3天后，患者心跳过速，低血压，并伴有出现呼吸困难，需要吸入氧气。X线检查显示心脏轻度肿大，超声心动图显示明显积聚的心包积液（2.7厘米），立即进行了心包引流。心包积液细胞学检查中见到大量腺癌淋巴瘤细胞和淋巴细胞。心包引流后，胸部X光片显示心脏增大，胸部CT反复检查发现，旧病灶增大，双侧毛玻璃样混浊和左胸腔积液（图1D）。患者的呼吸状况迅速恶化，LDH水平升高（706 U/L）。因为怀疑与免疫相关不良事件（irAE）有关的药物诱发的肺炎，所以在在第8天服用甲基强的松龙（1 mg/kg）。不幸的是，该患者在服用阿替利珠单抗第13天后因呼吸衰竭死亡。
尸检显示在双侧肺的所有肺叶都有广泛的转移，肝以及横膈膜处有新转移灶。由于癌性心包炎引起的心脏压塞，出现双侧胸腔积液和心包积液。淋巴细胞向心包和肺野的浸润是轻度的，并且没有强有力的证据提示免疫相关的不良反应irAE。因此，患者的去世定义为使用免疫治疗之后的超进展HPD。
二、PD-L1 100%表达，使用K药2个疗程后同样出现超进展！
患者，66岁，非裔美国女性，25年的吸烟史、IIIB肺腺癌患者，无EGFR、ALK及ROS1突变或融合。既往史：甲状腺乳头状癌史、2型糖尿病和原发性血小板增多症。
同步放化疗，达到安全缓解，维持13个月不复发！
确诊后，由于病灶局限，患者接受了胸部和右颈部肿块的同步放化疗，并接受了两个周期的卡铂和紫杉醇辅助化疗。该治疗耐受性良好，并且肿瘤全消。这种状态维持了13个月未复发。
复发伴脑转移，行1次局部脑放疗+2个疗程PD-1治疗，后因HPD停药！
在13个月后，胸部、腹部和骨盆CT复查显示患者隆突下和肺门淋巴结病肿大。支气管镜下活检证实为复发性肺腺癌，被诊断为IVB TxN3M1c期。NGS报告提示患者出现了如下突变：ERBB3 H292Y突变、STK11 A218Lfs* 69突变、TP53 R283P突变，AKT1、MYC、NTRK1的扩增以及5种未知意义的变体ATM P604S, ATM R832C、BRCA2 S2835P、CDKN2B D86N和MLH1 R487Q。此外，PD-L1为100%，强度为3+。
患者行1次立体定向放射外科手术（SRS），总放射剂量为20Gy。脑部SRS后，患者开始每3周使用标准剂量(200mg)单剂帕博利珠（Keytruda 派姆单抗）进行全身治疗。在第一周期K药治疗后，产生了轻度腹泻和关节僵硬等微小的副反应。
在使用第二个周期K药后出现恶心和疲劳，但用药2周后患者因呼吸急促而入院。胸部CT和超声心动图显示大量心包积液和大量右侧胸腔积液。进行了紧急心包穿刺术和胸腔穿刺术引流术排出积液，对胸水进行细胞学检查显示为恶性肿瘤，与低分化癌一致。心包液被送往基础医学，PD-L1为0%。所以因HPD（超进展）原因应停用K药。
改为化疗后，病情控制，并维持长期稳定！
患者更改治疗为卡铂(AUC 5)和培美曲塞(500mg/m2)每3周一次。2周期治疗后患者出现了严重憩室炎，接受了环丙沙星和甲硝唑的抗生素治疗，第三个周期化疗因此延迟了2周。在第三周期化疗后患者停止了治疗，后定期复查；患者维持无病状态长达20个月。下图为患者的整个治疗史。
三、案例探讨
这2例使用免疫出现超进展的案例并不是免疫治疗的个例。早在2016年的一项临床试验发现，约10%的患者在接受免疫疗时发生了超进展。
1、PD-L1高表达伴EGFR突变的患者慎用免疫治疗
尽管之前也报道过阿替利珠单抗治疗非小细胞肺癌引发超进展HPD的报道，但这是首例阿替利珠单抗治疗EGFR突变的肺多形性癌出现HPD的病例。既往研究显示，阿替利珠单抗在PD-L1表达水平较高的肿瘤细胞中具有更高的疗效，但该患者虽然PD-L1高表达，但还是发生了HPD。文章并未给出确切的发生HPD的原因，但通过该案例，我们发现免疫超进展可能会较早发生，所以在出现EGFR突变的肺多形性癌的患者中使用免疫治疗要注意HPD发生的可能性，此外在使用免疫治疗前可进行相关的基因检测，排除引发免疫超进展的基因突变。
2、PD-L1表达的丢失是免疫治疗耐药或HPD的原因
第二例患者最大的特点就是PD-L1在免疫用药前后的表达变化。从初始的表达100%，到超进展后重测PD-L1表达0%。出现了一个完全逆转的PD-L1表达丢失。这种在免疫治疗过程中PD-L1表达丢失的现象并不少见。在一项对3例患者的事后分析中显示，3名非小细胞肺癌患者在接受免疫治疗后出现PD-L1表达的下降甚至丧失。一例PD-L1表达从75.6%下降到13.2%、一例从100%下降到58.8%。第三名患者的PD-L1表达从98%降至
3、STK11可能与免疫超进展相关！
既往研究证明在非小细胞肺癌中STK11和超进展之间的联系，其中(3/16) HPD患者发生STK11突变，而没有STK11突变的(0/28)没有HPD。
肺癌患者出现STK11突变一般预后更差。在一项更大的队列研究中，377名转移性非小细胞肺癌患者接受了K药、含铂双重化疗(卡铂或顺铂)和培美曲塞治疗，102名STK11基因改变的患者具有更低的ORR (32.6% vs. 44.7%)、明显较短的mPFS (4.8 vs. 7.2个月)和mOS (10.6 vs. 16.7个月)。
STK11和KEAP1共突变发生在约13%的肺癌中，肿瘤突变负荷中位数高于整体均位水平(9.4 vs. 6.1)，但是在接受PD-1/PD-L1免疫治疗时，PFS和OS降低。
该患者NGS和液体肿瘤活检均显示STK11和TP53突变。可以说，STK11突变患者代表了晚期肺癌中一类亟需新治疗策略的患者亚型。持续的STK11突变与患者发生超进展也是非常有相关性的。
这2个案例虽然只是个案，但是也给一点启示，很多所谓的经验或者“既定思维”，需要去质疑或者突破，随着免疫治疗如火如荼的开展，进口、国产PD-1百花齐放，我们在免疫治疗中更需不断总结，细致分析，减少每一位患者的治疗失误，积跬步而致长远，捍卫每一位患者的生命!
参考资料：
1.A case of hyperprogressive disease following atezolizumab therapy for pulmonary pleomorphic carcinoma with epidermal growth factor receptor mutation
2.Hyperprogression onimmunotherapy with complete response to chemotherapy in a NSCLC patient with high PD-L1 and STK11: A case report