全世界的人每天消耗了30亿杯咖啡，按某奶茶 “一年卖出7亿多杯，杯子连起来可绕地球两圈”，对咖啡来说，就是“一天可绕地球8.5圈”。
作为当下最受欢迎的饮品，探索咖啡对人体健康的利弊是非常有意义的。
2021年欧洲心脏病年会上的一项研究表明：每天适量饮用咖啡（0.5-3杯），能够使心血管疾病死亡风险降低17%，中风风险降低21%。
现象有了，机制未明，咖啡是如何发挥心血管保护作用，依旧是一份未解之谜。
近期，来自加拿大麦克马斯特大学的研究团队在Nature communication杂志上发表的一项研究发现，咖啡因能够降低PCSK9，增加肝细胞低密度脂蛋白受体LDLR的表达，促进肝细胞清除血液中的坏胆固醇，为“喝咖啡降低心血管疾病风险”提供了强有力的证据。
故事还要从PCSK9说起，2003年，科学家首次发现，PCSK9基因功能获得性突变是一些家族性高胆固醇血症的患者血液里“坏胆固醇”LDL-C升高的主要原因。
具体来说，就是肝细胞表面存在着一种捕获坏胆固醇的受体LDL-R，能够将坏胆固醇运送到肝细胞内进行分解，使得血液中的坏胆固醇含量下降。
但是PCSK9干了些啥呢，当PCSK9与LDL-R结合后，会导致LDL-R降解，没有人给肝细胞运送坏胆固醇了，结果就是血液里的坏胆固醇堆积，心血管疾病找上门来。
而咖啡因作用的关键点就在于它能够降低PCSK9，使得肝细胞有充足的LDL-R，积极地运输坏胆固醇到肝细胞内进行分解。
当研究人员向体外培养的肝细胞中加入不同浓度的咖啡因，结果发现：在咖啡因处理24小时后，肝细胞分泌的PCSK9减少了，肝细胞表面LDL-R表达增多了，对胆固醇的摄取能力也更强了，并且加入的咖啡因浓度越高，效果越明显。
图注：在咖啡因处理24小时后，肝细胞内质网内钙离子浓度增加，GRP78分子伴侣功能增强，限制调控PCSK9的转录因子SREBP2进入细胞核，PCSK9表达降低，肝细胞表面LDLR增多、对胆固醇的摄取能力增强
接下来，在研究人员在小鼠实验中重现了和细胞实验类似的结果：向空腹的健康小鼠腹腔注射咖啡因（50mg/kg体重），4小时后，小鼠血浆中PCSK9水平降低，肝细胞表面LDL-R增加，对胆固醇的摄取能力增强，血液里甘油三酯、胆固醇含量明显下降，也就是说，在体内条件下，咖啡因降胆固醇效果杠杠滴（口服也有类似的效果哦）。
最后，在人体试验中，可以说是非常顺理成章的结果了：12名年龄在22-45岁之间的健康人空腹口服400mg的咖啡因，大约2杯咖啡的量，在喝完后2小时、4小时，参与者血浆中的PCSK9水平分别降低了25%和21%！由此看来，咖啡因降低人体血液胆固醇水平，未来可期！
图注：A.B.口服咖啡因的参与者在2小时、4小时血浆PCSK9水平 C.没有口服咖啡因的对照组参与者2小时后血浆PCSK9水平
不过，在实际应用中，因为咖啡因的神经-兴奋效应，对咖啡因不耐受的人喝完咖啡后会有心悸的不适感，很多患有高血压、心绞痛或心律失常的人也会避免摄入含有咖啡因的饮料。
因此，研究人员接下来的计划就是筛选出一系列咖啡因衍生物——既能发挥降PCSK9的作用，又能减轻神经-兴奋作用。最终，他们发现了两个新分子MLRA-1812、MLRA-1820，在相同的剂量条件下，它们降低PCSK9的效果是咖啡因的两倍。
总的来说，这项研究为我们提供了咖啡因及其衍生物通过降低血压PCSK9水平从而减少心血管疾病风险的潜在机制，不仅如此，这一机制还涉及到对SREBP2的调控，而SREBP2还与许多代谢疾病，例如糖尿病和脂肪肝相关，为后续咖啡因与这些疾病的研究提供了线索。
目前临床上也有以PCSK9为靶点的降脂药——瑞百安及波立达，这些PCSK9抑制剂和他汀类降脂药相比，效果更强，唯一的缺点就是昂贵。
随着这项研究的发表，咖啡因及其衍生物或能成为未来的平价“降脂之光”，“咖妃”你还有多少惊喜是朕不知道的！
参考来源：
Lebeau PF, Byun JH, Platko K, Saliba P, Sguazzin M, MacDonald ME, Paré G, Steinberg GR, Janssen LJ, Igdoura SA, Tarnopolsky MA, Wayne Chen SR, Seidah NG, Magolan J, Austin RC. Caffeine blocks SREBP2-induced hepatic PCSK9 expression to enhance LDLR-mediated cholesterol clearance. Nat Commun. 2022 Feb 9;13(1):770.
撰文 | 四五七
编辑 | Swagpp
来源｜梅斯医学