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人为什么会得癌症？我们不知道完整答案，但知道免疫系统在里头扮演了重要角色。一方面，免疫系统造成的炎症反应会诱发癌症。另一方面，癌症也会想方设法逃脱免疫系统的攻击。
图片来源：123RF
今日，顶尖学术期刊《科学》杂志发表了两篇关于癌症的论文，从这两个方面对癌症发病的机理进行了阐述，并做出了一些令人惊讶的发现，比如一些抑癌基因在突变后，竟然会帮助癌细胞……
抑癌基因也会“背叛革命”
第一项研究来自哈佛医学院，而他们的关注重点是抑癌基因。通常观点认为抑癌基因会抑制细胞生长，从而防止癌变细胞的扩散。而一旦这些抑癌基因发生突变，癌细胞就会疯狂生长。
这个假设听起来非常合理，唯一的问题在于，它不能解释一些实验现象……过去的一些研究发现，即便是在培养环境下，抑癌基因突变也并不总是造成细胞的疯长。
为了解释这个问题，研究人员们做了一个大规模的CRISPR筛选。他们挑选了7500个基因，在癌细胞中挨个进行敲除，然后再引入小鼠体内。他们在这里的一个设计成了解决问题的关键：小鼠分为两种，一种有免疫系统，一种没有。
实验结果颇令人惊讶，带有免疫系统的小鼠，似乎在肿瘤预防上并没有什么效果。研究人员们指出在抑癌基因发生突变后，即便小鼠具有免疫系统，癌细胞依旧会快速增长。而形成的肿瘤里，也能检测到许多突变的抑癌基因。
事实上，这些突变的抑癌基因还不少，占到了他们测试的抑癌基因的约30%。研究人员们进而做出一个大胆的假设：也许这些抑癌基因在突变后，能帮助癌症逃脱免疫系统的攻击？
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事实果然如此！后续研究中，他们挑选了一个叫做GAN13的基因做分析。在这个基因发生突变后，癌细胞果然能逃脱免疫T细胞的攻击！研究人员们指出，这说明免疫系统和癌细胞之间正在发生“军备竞赛“，而癌细胞会利用一切机会来增加自己的生存概率，其中就包括了利用抑癌基因的突变。
“让我们感到震惊的是，这些（抑癌）基因不仅是告诉细胞‘快点生长’，还会协助逃脱免疫系统。“本研究的负责人Stephen J. Elledge教授说道。
“这些结果揭示了抑癌基因和免疫系统之间出乎意料，而又令人着迷的关系。“另一位癌症专家点评道。
免疫系统不慎“助纣为虐“
在第二项研究中，科学家们探索了癌症与免疫系统的另一层关系。德克萨斯大学MD安德森癌症中心的学者们指出，在临床上早就观察到肿瘤和炎症反应之间具有关联。过去的研究认为这是因为炎症微环境能激活癌细胞的增殖，促进肿瘤生长。但从生物演化的角度上看，这并不合理。如果炎症反应能导致肿瘤发生，那为什么又会被保留下来呢？
研究人员们决定在“胰腺导管腺癌“里一探究竟，这是一种与炎症有着密切关联的癌症。在慢性胰腺炎导致的炎症微环境下，这种胰腺癌很容易发生。
这离不开致癌基因KRAS。先前人们已发现，在胰腺炎的作用下，KRAS基因的突变会让胰腺细胞出现一系列变化，最终加速肿瘤的产生。在这些变化中，就包括叫做“腺泡-导管化生“的过程。这是指腺泡细胞出现导管细胞的种种特征——前者负责生产和分泌消化酶，后者负责将消化酶送到小肠。
但有意思的是，即便没有致癌基因，炎症环境也同样会导致出现“腺泡-导管化生“。这一切表明该现象可能具有其它的功能。
在不同的小鼠模型里，科学家们做了进一步的探索。他们发现即便是短期的炎症，也足以让上皮胰腺细胞的转录和表观遗传发生改变，启动多个基因的表达，促进“腺泡-导管化生“现象发生。这一过程实际上是胰腺对自己的保护，能减少器官在炎症下的伤害，也能应对未来可能出现的更多炎症。
▲本研究的示意图（图片来源：参考资料[2]）
不幸的是，这一自我保护机制会被癌细胞所利用。因为炎症环境其实提供了一个选择压力，让那些能触发自我保护机制的细胞被保留下来，这也包括出现KRAS基因突变的细胞。
“我们的数据表明KRAS最初在胰腺炎中可能起到了有益的作用，“本研究共同第一作者，研究生I-Lin Ho说道，”在其它癌症中可能存在类似的现象，即有一些与癌症无关的事件带来了很强的选择压力，来选择这些通用的致癌突变。“
总结
《科学》杂志的官方评述指出，两个发现表明在肿瘤发育的过程中，癌细胞会利用免疫系统的不同作用，来促进自己的生长。这也表明理解免疫系统对癌细胞的遗传学和表观遗传学带来的变化，有望带来全新的癌症治疗和预防策略。
参考资料：
[1] Timothy D. Martin et al., (2021), The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation, Science, DOI: 10.1126/science.abg5784
[2] Edoardo Del Poggetto et al., (2021), Epithelial memory of inflammation limits tissue damage while promoting pancreatic tumorigenesis, Science, DOI: 10.1126/science.abj0486
[3] Cancer cells’ unexpected genetic tricks for evading the immune system, Retrieved September 16, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/928301
[4] Link between inflammation and pancreatic cancer development uncovered, Retrieved September 16, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/928256
[5] Opposing roles of the immune system in tumors, Retrieved September 16, 2021, from https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl5376
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