作者：王婷婷
临沂市肿瘤医院内镜中心
质子泵抑制剂（proton pump inhibitor, PPI）想必大家非常熟悉了，日常反酸、胃痛，拉唑们就被安排上了，PPI具有强大的抑制胃酸分泌作用，是目前临床各科室最常用的抑酸药物。近期加拿大Laurent教授发表于胃肠病学权威杂志Gut的研究表明使用PPI可增加胃癌的风险[1]，看到这或许日常长期服用PPI的小伙伴们会感到一阵惊慌，小编也是连忙掰着手指计算往常那些胃痛的日子吃了多少拉唑。在这个谈癌色变的时代，PPI的应用增加胃癌的风险自然成为研究热点。近5年来仅发表于胃肠病学权威杂志Gut中关于PPI与胃癌的相关研究及述评就达到14篇。那么Laurent教授的研究具体讲述了什么，且看下文。
研究设计与方法
这是一项基于英国临床实践研究数据链（UK Clinical Practice Research Datalink，CPRD）进行的回顾性队列研究，CPRD为包含1500万英国一般人群的大型社区医疗数据库，记录有患者的一般信息、疾病诊断、用药情况和生活方式等特征。自1990年1月1日到2018年4月30日，研究人员筛选了973281名PPI初次使用者作为PPI使用组，为匹配用药适应证，入组193306名组胺-2受体拮抗剂（H2RA）初次使用者作为对照组，且保证至少1年的随访时间，入排标准详见图1，主要研究终点为胃癌的发生。
图1 PPI组和H2RA组入排流程
研究人员采用了多种统计分析学方法，Cox 比例风险模型用于估计研究组与对照组胃癌发生的HR和95%CI，使用时间特定倾向匹配评分得到标准化死亡率权重对模型进行加权，使用Kaplan-Meier方法估计了5年及10年间得到伤害性效应需要的人数。此外，对于PPI的持续使用时间、剂量反应、治疗起始时间对于胃癌发生的影响，研究人员进行了二次分析，并评估了不同PPI种类对于胃癌发生的影响。研究通过6项敏感性分析证明了研究结论的稳健性。
研究结果
结果显示，在中位随访时间5年后，经过倾向匹配评分加权后，与H2RA组相比，使用PPI组的胃癌风险增加45%（HR:1.45，95%CI:1.06~1.98）。在应用PPI开始后的5年和10年，分别在2121和1191人中出现伤害性效应。且胃癌发生风险（HR）随着PPI持续使用时间、累积奥美拉唑当量和治疗开始的时间而增加（图2）。研究结果还表明，不同种类PPI药物均可增加胃癌风险，在胃食管疾病及消化性溃疡患者中PPI增加胃癌发生风险更高。
图2 两组患者发生胃癌风险的K-M曲线
多项敏感性分析的结果亦表明PPI使用增加胃癌发生风险，证明结论稳健可靠（图3）。
图3 敏感性分析与主分析结论一致
结论与思考
此研究将初次使用H2RA患者作为对照组，消除了PPI用药适应证对于胃癌发生的影响，且充分考虑了多个混杂因素并使用倾向匹配进行平衡使得研究结论更具有说服性，此为研究的亮点所在。然而，由于研究基于CPRD这一一般人群数据库，随访数据具有一定的限制性并可能引入一些混杂因素。
PPI导致胃癌发生风险增加这一议题的提出已有20余年的历史，然而至今未有准确定论，多数研究结果支持此结论[2,3]，亦有研究表明未发现PPI明显增加胃癌发生风险[4]。现已报道的多数研究为回顾性观察性研究，在阐明因果关系方面说服力较弱，毕竟相关性并不意味着因果关系[5]，期待未来大型RCT研究可以更好地回答这一问题。
此研究指出，PPI增加胃癌发生风险在生物学上有其合理解释：PPI强效抑制胃酸分泌可引起高胃泌素血症，进而刺激肠嗜铬样细胞增生增加胃癌发生风险；此外，PPI长期应用可引起胃内菌群失调从而增加胃癌风险；PPI长期应用抑制胃酸分泌引起萎缩性胃炎这一癌前病变的发生。
幽门螺杆菌（Hp）是胃癌发生的重要因素，Hp阳性胃炎可引起患者反酸、烧心、上腹疼痛等症状反复发生，长期发展可导致萎缩、肠化等胃癌前病变增加胃癌发生风险，根治Hp常用的三联和四联疗法往往包含PPI。然而Hp感染不是胃癌发生的全部原因，肿瘤的发生涉及到遗传背景、环境、基因突变、细胞信号转导通路及表观遗传学等多项分子机制，长期使用PPI亦增加胃癌发生风险。这提示我们，屠龙不能解决根本问题，也不要把希望寄托在某个具备各种美德的少年身上。在使用PPI根治Hp或解决反酸、烧心等不适症状时，应尽量缩短应用时间，否则只会顾此失彼，终将遭遇药物不良反应的反噬。
参考文献：
[1] Devin Abrahami E G M, Mireille E Schnitzer, Alan N Barkun , Samy Suissa , Laurent Azoulay. Proton pump inhibitors and risk of gastric cancer: population-based cohort study[J]. Gut, 2021, 0(1): 325097.
[2] Niikura R, Hayakawa Y, Hirata Y, et al. Long-term proton pump inhibitor use is a risk factor of gastric cancer after treatment for Helicobacter pylori: a retrospective cohort analysis[J]. Gut, 2018, 67(10): 1908-1910.
[3] Seo SI, Park CH, You SC, et al. Association between proton pump inhibitor use and gastric cancer: a population-based cohort study using two different types of nationwide databases in Korea. Gut Epub ahead of print: [please include Day Month Year]. doi:10.1136/gutjnl-2020-323845.
[4] Liu P M Ú, Johnston Bt. Use of proton pump inhibitors and histamine-2 receptor antagonists and risk of gastric cancer in two population-based studies.[J]. Br J Cancer, 2020, 123(2): 307-315.
[5] Paul Moayyedi, Lawrence Hookey, David Armstrong, Nicola Jones, Grigorios I Leontiadis. Proton pump inhibitors and gastric cancer association is not causation[J]. Gut, 2018, 0(1): 316958.