肺癌是否会遗传？这个问题大家都很关注。研究发现，EGFR基因上的一些可遗传的胚细胞突变，的确可能增加肺癌风险。
胚细胞突变和体细胞突变有何不同？
先给大家解释一下胚细胞突变和体细胞突变。
胚细胞突变：人的胚胎发育期就已经携带的基因变异，几乎全部遗传自父母。由于所有的人体细胞包括生殖细胞都携带这样的突变，因此也能遗传给后代。
体细胞突变：人体的细胞在后天生长发育过程中发生的变异，比如肿瘤细胞里的基因突变，这个只存在肿瘤细胞中，其他正常细胞则没有，也不会遗传给后代。
尽管肺癌的主要危险因素是吸烟，但如果一个患者存在EGFR基因的胚细胞突变，如T790M，V843I和P848L，那么这些突变就可能遗传给下一代，导致后代对肺癌有较高的易感性。
家族遗传的EGFR基因R776H胚细胞突变，
17岁男孩多发性肺结节
一名42岁无吸烟史的女性因不适而入院，CT检查发现双肺多发结节，其中大部分为磨玻璃型结节。右肺中叶有一个0.94厘米X0.71厘米的病灶。
2020年5月7日，患者接受了手术治疗。病理检查显示为浸润性肺腺癌，病理分期为1A期。对患者的手术样本进行了基因检测，发现肺癌里有EGFR基因G719A体细胞突变，但是患者的胚细胞还存在EGFR基因R776H突变。
由于患者的病理分期为1A期，没有进行辅助治疗，但是最近一次随访发现了复发或转移的迹象。随后医生对患者的家族史进行了研究，发现患者的父亲因口腔癌去世，患者母亲在65岁时因为肺癌而去世，患者母亲的弟弟也因为肺癌而去世。
图1.患者检测到体细胞和胚细胞基因突变
由于患者有肺癌家族史，研究者对患者的母亲和儿子进行了基因测序，发现患者的儿子存在EGFR基因R776H胚细胞突变，不过患者母亲没有这个突变。
图2.患者直系亲属中出现肺癌及基因突变的家系图
2020年6月，患者17岁的儿子在CT影像学检查时发现双肺多发磨玻璃结节。由于孩子年龄不大，所以后期进行了定期的影像学检查，直到最近一次随访发现了病情进展迹象。
这个男孩的多发性肺结节，和EGFR R776位点的胚细胞突变很有可能有关联。以前也有案例报道，EGFR R776位点的胚细胞突变，可潜在影响肺癌易感性：
1. 一个白人家庭的母女确诊为肺鳞癌，她们的胚细胞突变都有EGFR基因的R776H 突变，她们的肿瘤细胞分别有EGFR基因的G719A突变和G719S突变。
2. 一名携带胚细胞EGFR基因R776G突变的患者，这个患者同时还有肿瘤细胞的L858R突变，发病时年龄仅为47岁。
EGFR R776H突变如何用药？
EGFR R776H也可能作为体细胞突变出现在肿瘤细胞里。
非小细胞肺腺癌里，EGFR基因突变的频率比较高。如果存在19号外显子缺失突变、21号外显子L858R点突变，那么患者对靶向治疗比较敏感。但是很多时候，肺癌患者通过二代测序，检测到了一些罕见的基因突变位点，针对这些位点的治疗用药往往是不太确定的，R776H就是这样的位点。
2020年2月14日，一名48岁无吸烟史的男性患者入院检查。体检时发现左上肺有肿块，CT影像学检查确定一个4.5厘米X4.4厘米的肿瘤病灶。纵膈和肺门淋巴结有多个肿大的淋巴结。PET-CT检查发现了多发性骨转移，病理确诊为IVB期。
患者进行了支气管镜活检，病理诊断为肺腺癌。经过二代基因测序发现了EGFR基因的21号外显子L861Q突变和R776H突变。随后还发现了TP53基因的F113V突变。检测到的EGFR基因突变位点都为罕见突变。患者使用了第二代靶向药物阿法替尼进行治疗。每天用药一次，每次40毫克。
阿法替尼的治疗效果很好，患者的肿瘤病灶很快缩小，在一个月达到了部分缓解（肿瘤病灶缩小超过30%）。
图3.患者经过阿法替尼治疗后的影像学检查和基因突变特征
在使用阿法替尼8个月之后，肺部肿瘤病灶变为了1.9厘米X1厘米，临床评估为可切除。患者后续接受了左上肺叶切除术，手术之后继续使用阿法替尼治疗，一直到2021年3月随访时，病情稳定。
另外有文献报道携带EGFR基因L861Q和R776H突变的患者，使用第一代靶向药物吉非替尼，病情稳定，但是无进展生存期仅为2.2个月。对比这个案例，出现这种EGFR罕见突变，应该使用第二代靶向药物阿法替尼。
小心EGFR基因的遗传突变
从这些案例报道里，我们能学到什么呢？如果是比较年轻的肺癌患者，在做基因检测时发现存在EGFR基因R776H的胚细胞突变，则需要非常小心。这种情况下应该提示其直系亲属进行基因检测，验证是否携带了该突变。尽管这个突变不是直接驱动肿瘤发生的突变，但是可能会间接促进EGFR基因的其他突变产生，进而导致肺癌。
最后，癌度提醒患者注意靶向药物的选择，如果存在EGFR基因的罕见突变，那么要选择使用第二代靶向药物阿法替尼或达克替尼。
作者 | 癌度医学部
来源 | 癌度
参考文献
[1] Guo T, et al.,Two cases of non-small cell lung cancer patients with somatic or germline EGFR R776H mutation, Lung Cancer (2021)