渐冻症，又称肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，简称ALS），是世界卫生组织（WHO）认定的五大绝症之一，是一种累及上/下运动神经元及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的，一种慢性、进行性变性疾病，常表现为上/下运动神经元合并受损所致的进行性加重的肌无力、肌萎缩和肌束颤动等。著名物理学家霍金就是渐冻症患者，并因渐冻症于2018年3月14日去世。
我们熟知的“人民英雄”国家荣誉称号获得者、武汉金银潭医院院长张定宇也是渐冻症患者，他在2018年被确诊，双腿日渐萎缩，走路时摇摇晃晃、一瘸一拐。
1997年,"渐冻人"协会国际联盟选定在每年的6月21日，举行各类认识运动神经元疾病的相关活动，希望每年这一天，对这种可怕疾病的治疗和社会关爱能引起世人的普遍重视。并于2000年丹麦举行的国际病友大会上正式确定6月21日为“世界渐冻人日”。
ALS没有特效药
甚至在权威专家看来，药物治疗在控制病情快速恶化的六个条件中，只能排到第四位。
到目前为止，只有两种药物被批准用于渐冻症治疗，分别是1995年获得FDA批准的利鲁唑和2017年获批的依达拉奉，然而这些药物只能在一定程度上延缓病程，往往只有几个月效果。
由于上下运动神经元受到了损害，ALS患者从最初的手脚肌肉无力、僵硬，逐渐扩展到全身肌肉，无法行走，无法说话，无法吞咽，直至大脑完全丧失对肌肉的控制，因无法呼吸而死亡。但残忍的是，疾病并不会损伤患者的认知能力、思维能力，他们清醒地意识到自己是如何被“冻住”的，从而倍增痛苦。
作为一种罕见病的渐冻症，发病率只有1-2/100000，然而，我国人口基数庞大，按发病率估计，我国大约有20万渐冻症患者，由于没有特效药，这些患者只能每天看着自己滑向无法抗拒的死亡。
一图读懂ALS
ALS最新研究进展
下面介绍一些ALS的最新研究进展，分别涉及基因治疗、肠道菌群、发病机制以及临床试验等。期望人类早日攻克ALS。
渐冻症患者高发自身免疫病的原因
2020年8月19日，《自然》（Nature）杂志发表了美国席德西奈医疗中心的题为：C9orf72 in myeloid cells suppresses STING-induced inflammation 的研究论文。
渐冻症（ALS）和额颞叶性痴呆（FTD）均为神经退行性疾病，二者在临床表现、病理和遗传起源方面有所重叠。此外，这两种疾病的患者出现自身免疫疾病的比例很高，而这种现象还没有合理的解释。
之前的研究已经表明，C9orf72基因中六核苷酸重复序列（GGGGCC）的扩增是家族性ALS和FTD的最常见原因。
该研究表明，C9orf72基因突变的ALS/FTD患者的免疫表型发生了改变，因为他们降低的C9orf72水平无法抑制STING诱导I型干扰素介导的炎症。使用STING小分子抑制剂可降低这些ALS/FTD患者自身免疫的风险。
总的来说，研究团队首次证实了C9orf72参与调节免疫功能，揭示了C9orf72突变的ALS和FTD患者易出现自身免疫性疾病的原因。也为降低这些患者自身免疫风险提出了新方法。
AAV基因治疗渐冻症
2019年12月23日，《自然医学》（Nature Medicine）杂志发表了加州大学圣地亚哥分校的一篇题为：Spinal subpial delivery of AAV9 enables widespread gene silencing and blocks motoneuron degeneration in ALS 的研究论文。
该研究表明，在颈部和腰部脊髓一次性注射AAV9型病毒，通过沉默SOD1基因，可有效预防或阻止运动神经元退化，从而预防或治疗渐冻症。
渐冻症的全部病因至今仍不完全清楚，仅20%的病例可能与遗传及基因缺陷有关，其他则与环境因素有关。近年来，有研究表明家族性ALS是由SOD1（超歧化物氧化酶1）基因突变造成的，因而病毒介导的shRNA基因沉默是治疗遗传性神经退行性疾病的一种十分有前景的方法。
研究团队发明了一种新型基因沉默载体传递技术——SP技术。他们成功在成年小鼠、猪和非人类灵长类动物中证明，SP-AAV9注射可对脊髓和大脑运动中枢的大多数或所有细胞产生均匀的传递。
研究团队进一步证明在发病前或发病后渐冻症成年小鼠模型中，在颈部和腰部脊髓一次性注射AAV9-shRNA-SOD1基因沉默载体，可以有效预防或阻止运动神经元的退化，从而预防或治疗渐冻症。
这项研究开发的新型基因沉默载体递送技术，并有望通过AAV9-shRNA-SOD1基因沉默载体治疗家族遗传性渐冻症，为广大渐冻症患者带来福音。
肠道菌群可改善渐冻症症状
2019年7月22日，《自然》（Nature）杂志发表了德国和以色列学者的题为：Potential roles of gut microbiome and metabolites in modulating ALS in mice 的研究论文。
在这项研究中，研究人员使用渐冻症小鼠模型，研究发现了几种与渐冻症严重程度相关的集中肠道细菌，其中 Akkermansia muciniphila（AM菌）随渐冻症的进展而减少。
研究人员向渐冻症小鼠施用AM菌，发现AM菌相关烟酰胺在中枢神经系统中积累，并观察到渐冻症小鼠中的运动症状和脊髓基因表达的改善。该研究表明，肠道菌群及其代谢产物很可能在渐冻症有潜在作用。
siRNA有望成为治疗方法
2021年5月31日，美国国立卫生研究院、贝塞斯达健康科学统一服务大学等单位的研究人员在《自然医学》（Nature Medicine）杂志发表了题为：Childhood amyotrophic lateral sclerosis caused by excess sphingolipid synthesis 的临床报告。
该报告发现，患有严重的早发型肌萎缩侧索硬化症（ALS）的儿童，在SPTLC1基因上有一类罕见突变，该基因编码一种关键的代谢分子，负责生产一类称为鞘脂的脂类。
这项报告揭示了早发ALS的单个致病基因，以及一种新的代谢相关分子通路，或造成该疾病其他分型中的神经退行。
美国马里兰州贝塞斯达健康科学统一服务大学的 Carsten Bönnemann 等人对9名患者的基因组进行了测序，这些患者来自7个家庭，患有严重的早发ALS。
作者在单个基因（SPTLC1）中发现了一组罕见突变，该基因编码一种参与脂类代谢的酶的组成部分。实验发现这些新发现的ALS致病突变会导致不受控地生产鞘类磷脂并在人类运动神经元中累积——正是这个类型的神经元在该疾病中尤为退化。
ALS的儿童患者中SPTLC1变异
这项临床研究不仅描述了一种侵袭性早发ALS背后的一组罕见单基因突变，也表明直接的代谢障碍是疾病进展过程的一个致病因素。
此外，研究团队还使用siRNA进行了试验，试图抑制这一新发现的突变SPLTC1基因。研究团队对患者皮肤细胞的实验表明，siRNA既降低SPLTC1基因表达水平，又能使鞘类磷脂恢复到正常水平。
这些初步结果表明，能够使用精确的基因沉默策略来治疗这种类型的渐冻症患者。研究团队还在探索其他方式来降低鞘类磷脂在人类运动神经元中累积，最终目标是将这些想法转化为对目前没有治疗选择的患者的有效治疗方法。
治疗渐冻症的临床试验
2020年9月3日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了哈佛医学院的题为：Trial of Sodium Phenylbutyrate–Taurursodiol for Amyotrophic Lateral Sclerosis 的临床试验论文。
之前的研究已经表明，苯丁酸钠和牛磺二醇可减少神经元死亡，但尚不清楚这两种化合物治疗渐冻症的疗效和安全性。
在这项多中心、随机、双盲的2期临床试验中，将137名已出现症状的渐冻症患者分为两组，89名接受苯丁酸钠-牛磺二醇治疗，48名接受安慰剂治疗。
主要结局是24周内肌萎缩侧索硬化功能评分量表（ALSFRS-R；范围0-48，分数越高表示功能越好）的总分下降率。
试验结果表明，采用苯丁酸钠-牛磺二醇治疗ALS患者24周，ALSFRS评分下降慢于安慰剂组。有必要进行更大范围和规模的试验来进一步评估其疗效和安全性。
综合自：生物世界、央视新闻、医学信使、光明网、人民网等