胃癌一线获批三联新疗法,另有四大新药开启HER2阳性胃癌治疗新格局

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作者:Cornflower

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5月5日,美国食品药品管理局(FDA)宣布加速批准PD-1单抗帕博利珠单抗(俗称K药)联合曲妥珠单抗和化疗(含氟尿嘧啶和铂类)用于 HER2 阳性不可切除局部晚期/转移性胃及胃食管交界处(GEJ)癌一线治疗。该方案的获批意味着K药联合曲妥珠单抗+化疗的三联方案将有望改写HER2阳性胃癌一线治疗的临床指南。

中期分析结果显示,在 264 例最初入组的患者中, K 药组的主要疗效终点客观缓解率(ORR ) 为 74%(95%CI:66,82),而安慰剂组为 52%(95%CI:43,61),单侧 p 值<0.0001,具有统计学意义。K 药组中位缓解持续时间(DoR)为 10.6 个月,而安慰剂组为9.5 个月。详细数据如下:

在安全性方面,K药组与对照组均有6%的患者因为不良反应而中止参加试验。导致永久停用K药的最常见不良反应为肺炎(1.4%)。

此次批准是一个重要的里程碑事件,这是FDA首次批准抗PD-1疗法联合抗HER2疗法和化疗作为HER2阳性胃癌患者的一线治疗,在ORR方面表现出了有临床意义的改善。

HER2阳性胃癌是一类特殊类型的胃癌,大约占所有胃癌类型的20%。目前推荐的一线治疗方案是化疗联合曲妥珠单抗治疗,但是疗效有限,中位总生存(OS)为13.8个月,ORR只有47%【2】。

随着对胃癌致病机理研究的加深,目前涌现出了一批治疗HER2阳性胃癌的新药,有望开启HER2阳性胃癌治疗新格局。

1. Trastuzumab Deruxtecan(DS-8201)【3】

DS-8201是一种新一代抗体药物偶联物(ADC),通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物(DX-8951衍生物,DXd)链接在一起,可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内,与通常的化疗相比,可减少细胞毒制剂的全身暴露。

FDA已批准DS-8201用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和GEJ腺癌患者,这一批准基于II期DESTINY-Gastric01研究。

研究入组了189例来自日本和韩国的HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界腺癌(定义为:IHC3+或IHC2+/ISH+)患者,这些患者先前接受过2种或多种方案(包括5-FU、铂化疗、曲妥珠单抗),但病情进展。患者以2:1的比例随机分配,接受DS-8201(6.4mg/kg)或研究者选择的化疗(紫杉醇或伊立替康单药治疗),每三周一次。结果显示,研究达到了主要终点和关键次要终点:

(1)与化疗组相比,DS-8201治疗组在ORR和OS方面取得了统计学意义和临床意义的改善。

(2)中期分析中表明,DS-8201组与化疗组相比死亡风险降低41%(HR=0.59;95%CI:0.39-0.88;p=0.0097)。DS-8201组的中位OS为12.5个月,化疗组为8.4个月。

(3)DS-8201的总体安全性和耐受性与之前公布的I期试验一致。

2.ARX788【4】

ARX788是一种精准设计的ADC,由两个细胞毒素特异性连接到以曲妥珠单抗为基本骨架的抗体上。通过一系列的对细胞毒素AS269(一种微管蛋白抑制剂)的数量,位置和化学键的设计筛选,ARX788在临床前实验中的活性得以最大的优化。

目前正在进行的I期临床试验显示,在曾经接受过曲妥珠单抗和化疗治疗的转移性胃癌患者中,ARX788表现出可喜的抗肿瘤活性。预计在2021年底公布I期临床试验的更多数据,并且将在2021年下半年启动全球性III期临床试验,检验ARX788作为二线疗法,治疗HER2阳性胃癌的疗效。

3.ZW25【5】

ZW25是一种双特异性抗体,其可以同时结合HER2的两个非重叠表位,称为双互补位结合,已证实对多种肿瘤具有抗性。

这样一个新型双特异性抗体,跨癌肿有效,副作用轻微,令学术界十分激动。在一项I期临床试验中,3/4线治疗经治的HER2阳性胃癌患者(90%接受过HER2靶向治疗)。结果显示,ZW25单药治疗ORR为33%,疾病控制率(DCR)为61%;联合化疗疗效更好,ORR为54%,DCR更是高达79%。

4. Margetuximab【6】

Margetuximab是一款靶向HER2的Fc优化单抗,具有与曲妥珠单抗类似的HER2结合和抗增殖效应,但Fc优化技术进行了工程设计,增强了其免疫系统的参与度。

在一项开放标签、剂量递增和扩展的II期研究(NCT02689284)分析中,共纳入95例HER2阳性(IHC3阳性或ICH2阳性/ FISH阳性)胃食管癌患者,其中94%的患者经过1线治疗,6%的患者经过≥2线治疗,所有患者都接受过曲妥珠单抗治疗,中位随访19.9个月(IQR 10.7-23.1)。主要研究终点是安全性和耐受性,次要研究终点是ORR。

研究结果显示:DCR为53%;ORR为18%(95% CI 11.15–27.93);PFS为2.73个月(95% CI,1.61–4.34),其中ITT(意向治疗人群)为3个月(95% CI 2–4);OS为12.48个月(95% CI,9.07–14.09),其中ITT为13个月(95% CI 9–14)。

亚组分析显示,HER2 IHC3+、PD-L1+和HER2扩增的患者疗效要优于HER2 IHC2+、PD-L1-和无HER2扩增的患者,其中同时HER2 IHC3+、PD-L1+和HER2扩增的患者疗效最好,ORR达60%,DCR达80%。

HER2作为一种促进细胞生长的酪氨酸激酶受体蛋白,在胃癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤细胞表面表达,常与侵袭性疾病和较差的预后相关。综上,针对该靶点的药物开发,包括ADC、双抗、单抗三大类药物最具潜力,HER2阳性胃癌患者的春天已经到来。

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参考文献:

1. FDA Approves Merck’s KEYTRUDA (pembrolizumab) Combined With Trastuzumab and Chemotherapy as First-line Treatment in Locally Advanced Unresectable or Metastatic HER2-Positive Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma. Retrieved May 5, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210505006075/en

2.Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A et al,Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet, 2010; 376: 687–97.

3.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/enhertu-us-priority-review-in-gastric-cancer.html.

4.Ambrx Granted Orphan Drug Designation for ARX788 for the Treatment of Gastric Cancer. Retrieved March 17, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210317005309/en/

5.https://meetinglibrary.asco.org/record/185492/abstract.

6.Margetuximab plus pembrolizumab in patients with previously treated, HER2-positive gastro-oesophageal adenocarcinoma (CP-MGAH22–05): a single-arm, phase 1b–2 trial.

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