高龄、体能差肿瘤患者用免疫治疗,安全么?疗效好吗?

ICIs(Immune-Checkpoint Inhibitors)经 FDA、欧洲 EMA 批准用于多数恶性肿瘤的治疗,无论其 PS(performance status)如何,这与真实世界 ICIs 的运用情况是一致的。

体能差(poor performance status),一般指 ECOG PS ≥ 2,该患者群体的一般情况不佳,常伴高肿瘤负荷或其他伴随性疾病(comorbidities)。

高龄患者常合并体能差。鉴于化疗在体能差、高龄患者使用时发生不良毒副反应的高风险,以及较差的疗效,PS ≥ 2、高龄的患者往往被推荐使用更温和的治疗(如单药化疗、靶向等),或最佳支持治疗。

ICIs 近年来成功改善了多数瘤种的生存预后,掀起免疫浪潮。相较传统的化疗,免疫治疗的毒副反应被认为更小,因而更适合运用在体能差或高龄肿瘤患者。

但从循证医学层面,高龄、PS ≥ 2 患者运用 ICIs 的疗效、安全性欠缺大型临床研究验证。本文搜集、罗列现有的临床研究与 meta 分析,简要探讨高龄、体能差肿瘤患者运用 ICIs 的疗效与安全性。

01

纳入 PS ≥ 2 患者的免疫临床研究

真实世界中,初诊晚期且 PS ≥ 2 的患者数量庞大。数据显示,肺癌初诊时 ECOG PS 2-4 的患者约占 34%,超过 1/5 的 ECOG PS ≥ 2 患者使用 ICIs,尽管疗效存疑,如有研究就认为,PS 2 的晚期 NSCLC 患者,挑战培美曲塞+卡铂可能更具优势。

PS 评分对治疗疗效的预判作用,一直存有争议,如 NSCLC 靶向 TKIs 治疗时,PS 2 与 PS 0 患者群体的生存获益,不同的研究所得出的结论迥然不同。而在免疫治疗方面,争议同样存在,且研究数据并不充分。本文搜集现有的、纳入 PS 2 患者的临床研究数据,见表 1。

表 1:纳入 PS ≥ 2 患者的 ICIs 临床研究数据一览

a:数据来自整个 A1 队列 PS 2 患者,和 PS 0-1 并有伴随疾病的患者。b:高、低 PS 患者不良反应无明显差异。c:需激素治疗的不良反应。

由表 1 可知,体能差的晚期肿瘤患者一线/后线使用 ICIs 可获一定的生存获益,但较体能优的患者,免疫疗效打了折扣。惊喜在于,体能状态(PS 评分)并未影响 ICIs 治疗的安全性,体能差患者使用 ICIs 的耐受性并未下降,因而 ICIs 可作为晚期体能差肿瘤患者的合理选择,详见讨论部分。

2

体能差患者免疫疗效与安全性 meta 分析或临床试验

表 2:体能差患者免疫疗效与安全性 meta 分析或临床试验结论

在探讨 PS 是否影响 ICIs 临床疗效时,多数 meta 分析选择比较 PS 0 和 PS ≥ 1 患者群体,并得出 PS 不构成影响的数据。

但需注意,PS ≥ 1 患者群体中,因研究选择性纳入受试者,导致 PS 1 患者实际占到大多数。而大多数 ICIs 临床研究,PS 1 患者也是获益人群。这就造成了多数 meta 分析的结论过于笼统,实际上,「ECOG PS 0 和 1 的患者使用 ICIs 时疗效无差别」这一结论更为妥当。

而聚焦 PS ≥ 2 的体能差患者 ICIs 疗效的 meta 分析少之又少。Filippo G 等的研究十分具有代表性,其结论与表 1 的临床试验吻合,PS ≥ 2 时 ICIs 的疗效确实有消减。

安全性方面,已有的临床数据基本一致,可认为 PS ≥ 2 患者使用 ICIs 时不良反应的风险并未增加,患者耐受性与整体无异。

3

年龄如何影响 ICIs 的疗效与安全性?

体能差,往往与老年患者相伴而行。年龄对 ICIs 疗效的影响如何?老年体弱的患者基数庞大,ICIs 运用在这部分群体时安全性与疗效能否保障?一些临床研究聚焦于上述问题,并以数据揭开谜底。

3.1 年龄是否对 ICIs 疗效与安全性构成消极影响?

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表 3:不同年龄层患者接受 ICIs 治疗的疗效数据

在 CheckMate-153 中,相较 PS 2 患者 mOS 的明显下降,≥ 70 岁的患者在 mOS 上并不劣于总体(10.3 月 VS 9.1 月)。

由上可见,除在 ≥ 75 岁年龄层的患者使用 ICIs 时,疗效较总体数据稍差外,整体而言,高龄患者可从 ICIs 治疗中获益。

而在安全性方面,FDA 一项研究显示,不同年龄层患者使用 ICIs 治疗时,3-4 级不良事件发生率为:23%(≥ 75 岁)VS 49%(≥ 65 岁)VS 47%(<65 岁)。5 级毒副反应发生率分别为:5%、7%、4%。并得出结论:对于高龄患者,ICIs 并不介导更严重的毒副反应。一项纳入 290 例患者(中位年龄:67 岁)的真实世界研究也显示,年龄与 ICIs 疗效、毒副反应之间并无显著差异。

3.2 年老合并体弱(PS ≥ 2)的肿瘤患者使用 ICIs 的疗效与安全性

GOIRC-2018-01 研究中,纳入的患者普遍高龄(中位年龄:70 岁),在 PS 2、PD-L1 TPS ≥ 50% 的条件下,pembrolizumab 一线疗效数据并不理想。这让人隐忧 ICIs 在年老又体弱的患者使用时的疗效。KEYNOTE-052 采用分层研究的形式,直面这一临床热点问题。

KEYNOTE-052 选择纳入铂不耐受的晚期尿路上皮癌患者,一线使用 pembrolizumab 治疗,疗效数据如下:

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表 4:KEYNOTE-052 研究数据一览

注:TRAEs,治疗相关不良事件。

由表可见,高龄且 PS 2 患者仍能从帕博利珠单抗治疗中获益,较之单纯高龄患者,高龄合并 PS 2 并非完全「雪上加霜」!但由于「<65 岁+ECOG PS 2」、「<65 岁」亚组的 PFS、OS 数据遗憾缺失,与该亚组无法进行生存获益的比较。但从 ORR 看,可能疗效并不劣于非高龄的上述 2 个亚组。而在安全性方面,各亚组并无显著差异。

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讨论

安全性方面

参考临床试验数据,可认为年老、体弱(PS 2 及以上)或年老+体弱的肿瘤患者使用 ICIs 并不导致明显的不良反应增加。

疗效方面

1.体能差的患者接受 ICIs 治疗,较体能好的患者,其生存获益往往较差,且随着体能变差,ICIs 疗效也逐渐弱化。

但一方面,对无法耐受化疗的体能差患者,ICIs 在患者可耐受的情况下提供了一种合理选择,其可带来一定生存获益,且不良反应较整体并未显著增加,因而支持 ECOG PS ≥ 2 的患者一线/后线运用 ICIs 治疗。

另一方面,PePS2 研究提示:对 PD-L1 高表达的体能差 NSCLC 患者,运用 ICIs 的生存获益更明显。GOIRC-2018-01 研究提示:因伴随疾病致 PS 2 的患者,通过 ICIs 及对症治疗所达到的生存数据,较肿瘤本身高负荷导致 PS 2 的患者更佳。Filippo Pietrantonio 等的研究则证实:MSI-H 的体能差患者后线运用 ICIs,疗效颇佳,ORR 达 33.3%,部分患者甚至获得 CR!由此可见,PD-L1 高表达、因伴随疾病致体能差、MSI-H 的体能差患者免疫疗效出色,上述因素或可作为 PS ≥ 2 患者运用 ICIs 的疗效标记物。

2.年龄对 ICIs 疗效的影响并不显著,但在 ≥ 75 岁年龄层患者使用 ICIs 时可能疗效较差。

3.年老体弱患者可从免疫治疗中获益,且不良反应无增加,但整体而言仍需更多循证医学证据支持。

策划:GoEun

题图来源:站酷海洛PLUS

参考文献

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