免疫治疗的兴起为肿瘤治疗注入了“强心剂”，免疫+抗血管生成、免疫+化疗等强强联合的疗法更是成为肿瘤治疗新的开拓方向。对晚期胃癌，免疫治疗也从后线逐渐推进到前线。
近日，一项由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头开展的“卡瑞利珠单抗联合CAPOX方案序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌”的研究取得了令人鼓舞的结果。这种一线应用“免疫+化疗+抗血管生成”的全新模式究竟效果如何呢？
新模式啃“硬骨头”
胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，发病人数多（约占全球胃癌患者的42%）、分期晚（确诊时晚期患者比例较高），生存差（晚期胃癌5年生存率仅9.4%），而且三线治疗率低，多数患者很无奈地不得不放弃治疗。
胃或胃食管交界部（G/GEJ）腺癌是最常见的胃癌类型。目前，对于人表皮生长因子受体（HER2+）表达阳性的、无法进行手术切除的晚期G/GEJ癌症患者，一系列化疗联合抗HER2药物的相关临床研究正在进行中。
而对于HER2阴性的患者，氟嘧啶联合铂类的全身化疗仍是一线治疗方案。但从治疗效果看，客观缓解率仅为24.5-46.0%，中位总生存期（OS）为8.6-10.7个月。因此，为HER2阴性的G/GEJ腺癌患者探索更为有效的治疗方案迫在眉睫。
近年来，越来越多的证据支持免疫治疗在晚期胃癌治疗中的可行性。纳武利尤单抗（O药）和帕博利珠单抗（K药）最初分别在日本和美国获批用于进展性G/GEJ癌症的三线治疗。
2020年3月，O药也在中国获批用于治疗接受≥2线全身治疗的晚期G/GEJ癌症。目前的研究正转向一线应用或集中于联合用药策略。
PD-1抑制剂联合化疗、PD-1抑制剂联合抗血管生成药物作为一线治疗G/GEJ腺癌的各项研究在如火如荼地进行，尤其是PD-1抑制剂与抗血管生成药物的联合方案，既增强了疗效，又能避免大量的药物毒性，让晚期G/GEJ腺癌患者实现“去化疗”的维持或序贯治疗模式。
沈琳教授牵头开展的一项II期研究就是对一线应用卡瑞利珠单抗联合卡培他滨与奥沙利铂(CAPOX)治疗后，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼序贯治疗晚期或转移性G/GEJ腺癌的疗效及安全性的评估。
研究设计
此次公布的是这项多中心II期研究的队列1结果。研究共纳入48例既往未接受全身治疗的HER2阴性的晚期或转移性G/GEJ腺癌患者。这些患者在接受卡瑞利珠单抗联合CAPOX治疗4-6周期后，序贯给予卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗。主要观察终点为客观缓解率。
研究结果
48例纳入研究的患者，客观缓解率(ORR)为58.3%，疾病控制率(DCR)达93.8%，缓解持续时间(DOR)为5.7个月。中位总生存期(OS)为14.9个月，中位无进展生存期(PFS)为6.8个月。研究结果证实了该方案良好的抗肿瘤效果。
具体数据如下：
截止到2020年2月29日，仍有4名（8.3%）患者继续接受治疗，44名（91.7%）患者停止治疗（20名患者在卡瑞利珠单抗联合卡培他滨与奥沙利铂时停止治疗，24名缓解接受后续卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗）。
1). 48例患者中，1例（2.1%）患者达到完全缓解（CR），27例（56.3%）患者达到部分缓解（PR），17例（35.4%）患者实现疾病稳定（SD）（图1）。总体客观缓解率达58.3%（28/48），疾病控制率达93.8%。
图1 48例患者近期疗效评估
2). 总体而言，43名（89.6%）患者的靶病变较基线有所缩小（图2）。在对靶病灶的几次评估中，肿瘤负荷的降低均得以维持（图3）。发生反应的中位数为1.4个月，中位缓解持续时间为5.7个月（图4）。
图2 患者靶病灶较基线变化
图3 48例患者肿瘤负荷评估
图4 28例患者（1个CR和27个PR）肿瘤反应持续时间
3). 截止目前，总体的中位无进展生存期为6.8个月，中位总生存期为14.9个月。预估6、9和12个月总生存率分别为87.5%、72.9%和68.8%（图4），且与PD-L1表达水平无关。
图5 整体人群OS、PFS评估
数据解读：
总体良好的客观缓解率、持久的缓解持续时间和无进展生存期可能转化为令人惊喜的总生存期获益。这一结果对比单独应用化疗（PFS，3.7-5.6个月；OS，8.6-10.7个月）实现了显著提升，也高于既往PD-1抑制剂联合氟嘧啶+铂类化疗方案的结果。这充分说明后续卡瑞利珠单抗与阿帕替尼的维持治疗效果显著。
整体研究结果证实了一线应用卡瑞利珠单抗联合CAPOX治疗后，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼序贯治疗方案，治疗晚期或转移性G/GEJ腺癌具有良好的抗肿瘤效果。
安全性分析
在安全性方面，最常见的≥3级治疗相关不良事件为血小板计数减少（20.8%）、中性粒细胞计数减少（18.8%）和高血压（14.6%）。
1例（2.1%）患者因出现肝功能异常和间质性肺病死亡。这一结果与既往报告的化疗、单剂卡瑞利珠单抗及阿帕替尼相关的毒性作用一致。尽管常见肝毒性和血液毒性的发生率略有增加，但与以往报道的PD-1抑制剂联合化疗方案相比，神经毒性发生率较低。
总体而言，患者对这种联合方案耐受性相对较好。
小结
在HER2阴性的晚期或转移性胃/胃食管交界部腺癌患者中，长期使用的一线化疗方案效果较差。此项研究在传统标准化疗方案基础上增加了卡瑞利珠单抗，并采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼序贯的治疗模式，最大限度地提高疗效，并降低了药物毒性。
研究结果显示，这种联合方案作为晚期或转移性G/GEJ腺癌的一线治疗具有良好的抗肿瘤效果，在一定程度上实现了维持或序贯治疗的无化疗策略，在疗效提升的基础上，不良反应耐受性较好。进一步大样本的III期临床研究非常值得期待。
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参考文献
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