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近日，接种新冠疫苗后出现的罕见脑血栓现象受到关注。挪威和德国的两支研究团队在《新英格兰医学杂志》上，报告了患者接种腺病毒新冠疫苗ChAdOx1 nCoV-19后出现脑血栓和血小板水平下降的相关信息。日前美国FDA和CDC宣布，由于在美国接种腺病毒新冠疫苗Ad26.COV2.S的人群中发现类似症状，推荐暂停使用Ad26.COV2.S。
今日，药明康德内容团队将结合公开资料，对接种新冠疫苗之后出现的罕见脑血栓现象进行探讨。
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罕见脑血栓患者的症状和特征
血栓指的是血液在身体的血管中凝结在血管壁上，导致血液流通不畅或阻塞。导致这种现象发生的原因有很多种。例如你可能听说过长途飞行时隔一段时间要起来活动一下的说法，因为长时间静坐可能导致下肢的静脉中产生血栓。这些血栓可能导致局部的疼痛、发热和肿胀，潜在风险在于凝结的小血块可以从血管壁上脱落，并且随着血液循环流到其它部位，堵住其它血管。如果阻塞了对人体功能非常重要的器官的血液供应，可能带来致命的后果。
▲血栓示意图（图片来源：en:User:Persian Poet Gal, CC BY-SA 3.0, via Wikimedia Commons）
而接种新冠疫苗后出现罕见脑血栓症状的患者，有着与通常血栓患者不同的特征。一是血栓出现的部位，在将大脑血液排出的静脉窦中，这些静脉的阻塞可能导致血液无法从大脑及时排出。患者的主要症状为严重头痛、腹痛、腿痛或者气短。根据在《新英格兰医学杂志》发表的研究和美国FDA发布的信息，患者在接种疫苗后5-16天时出现症状。
值得指出的是，在接种新冠疫苗后一两天里，由于人体免疫系统对疫苗产生的免疫反应，接种者也可能出现头痛、发烧等跟患感冒相似的症状。这些症状并不是血栓的征兆，而是对疫苗的正常反应。美国FDA生物制品评估和研究中心主任Peter Marks博士在日前举行的新闻发布会上也特别强调了这两种反应的区别。
▲美国FDA生物制品评估和研究中心主任Peter Marks博士（图片来源：FDA官网）
罕见脑血栓发作也可能发生在未接种疫苗的人群中，Marks博士指出，这种罕见脑血栓的学名为颅内静脉窦血栓形成（CVST），在天然人群中的发病率大概为每100万人中出现2-15次。不过在接种新冠疫苗后出现罕见脑血栓的患者有另一个特征，是血液中血小板的水平下降，血小板是血液中负责调节凝血的重要成分。在美国发现的6名接种新冠病毒疫苗Ad26.COV2.S后出现脑血栓的患者同时也出现了血小板水平下降的情况。这与此前在欧洲发现的病例非常相似。
目前这种类型的脑血栓仍然非常罕见。在美国，已使用的Ad26.COV2.S达680万剂，目前发现6例患者。这些患者均为女性，年龄在18-48岁之间。此前在欧洲发现的病例中也是女性居多，而且均为相对较为年轻的青年和成人患者。
罕见脑血栓产生的潜在机制和对治疗手段的启示
此前在《新英格兰医学杂志》上发表的两篇论文中，研究人员对这一罕见脑血栓形成和血小板减少症状的形成机制进行了探索。
研究人员发现，所有这些患者的血液中都存在高水平的针对名为血小板因子4（PF4）的抗体。PF4是激活的血小板释放的一种细胞因子，它是一种具有正电荷的四聚体。在血液中，它可以与携带负电荷的分子形成复合体。而这种复合体可能改变PF4的构象，导致人体的免疫系统对它产生免疫反应，生成针对复合体的抗体。抗体和PF4复合体结合产生更大的复合体。这个复合体能够通过与血小板表面的受体结合，激活血小板，这是一个像滚雪球一样的连锁反应，一旦触发，就可能导致越来越多的血小板被激活，在产生异常凝血的同时降低游离血小板的水平。
▲针对PF4的抗体导致异常血栓形成的示意图（药明康德内容团队制图）
此前，由于人体产生针对PF4的自身抗体导致血栓和血小板水平降低的现象通常出现在长期使用肝素的患者中。肝素是一种常见的抗凝血药物。因为它是一种具有负电荷的分子，能够与PF4形成复合体，在少数患者中它们能够刺激免疫系统产生抗体。不过也有研究指出，其它具有负电荷的分子也可能与PF4形成复合体，诱发免疫系统的反应。
这些先例为接种新冠疫苗后出现的罕见脑血栓提供了一种有待验证的解释：新冠疫苗中的某种成分与PF4结合形成的复合体可能激发人体的免疫反应，从而产生了跟肝素诱发的血栓生成和血小板减少非常类似的症状。
美国FDA和CDC发布的联合声明指出，虽然目前研究人员还无法确认疫苗中的什么成分引发了这种罕见症状，但是他们希望能够将现有的知识传递给医务工作者，提醒他们在诊断和治疗血栓患者时注意检查患者的新冠疫苗接种历史。而且值得一提的是，肝素是治疗血栓常用的一种抗凝血剂，然而针对这类罕见患者，使用肝素可能导致患者的症状进一步恶化，因此在排除血栓与接种疫苗之间的联系之前，建议使用非肝素类抗凝血药物。
Peter Marks博士在新闻发布会的记者提问环节中指出，目前FDA并没有在接种辉瑞和BioNTech，以及Moderna公司开发的新冠疫苗的人群中发现同时出现脑血栓和血小板水平下降的病例。FDA将在后续召开免疫实践咨询委员会（Advisory Committee on Immunization Practices），进一步审查这些病例并且衡量它们的潜在重要性。
参考资料：
[1] Joint Media Call: FDA & CDC to Discuss Janssen COVID-19 Vaccine - 4/13/2021. Retrieved April 13, 2021, from https://www.youtube.com/watch?v=_ELXnGYgsJY.
[2] Joint CDC and FDA Statement on Johnson & Johnson COVID-19 Vaccine. Retrieved April 13, 2021, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/joint-cdc-and-fda-statement-johnson-johnson-covid-19-vaccine
[3] Hard choices emerge as link between AstraZeneca vaccine and rare clotting disorder becomes clearer. Retrieved April 13, 2021, from https://www.sciencemag.org/news/2021/04/hard-choices-emerge-link-between-astrazeneca-vaccine-and-rare-clotting-disorder-becomes
[5] Why would a Covid vaccine cause rare blood clots? Researchers have found clues. Retrieved April 13, 2021, from https://www.statnews.com/2021/04/13/researchers-search-for-answers-in-puzzle-of-blood-clots-and-covid-vaccines-and-see-some-clues/
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