▲陆晨
撰写 | 新疆维吾尔自治区人民医院 陆晨
严重急性呼吸综合征冠状病毒2型是新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）的病因，新冠病毒可通过血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）受体进入靶细胞。肾脏近端小管的刷状缘顶膜上有丰富的ACE2受体，足细胞中也有少量分布，因此新冠肺炎可致无慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD ）基础者肾小管坏死，发生急性肾损伤（Acute kidney injury，AKI），有CKD基础者可致原发病加重。AKI是COVID-19重要的并发症之一，主因是急性肾小管损伤/坏死，科学有效处理COVID-19合并AKI对于救治COVID-19重型或危重型意义重大。
COVID-19合并AKI的发病机制
研究发现，严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）、中东呼吸综合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）和COVID-19均可合并肾脏损害。Chu KH 等报道的536例SARS病例中，36例合并AKI（6.7%），SARS合并AKI的病死率为91.7%，中东呼吸综合征冠状病毒合并AKI 病死率为67%。而COVID-19合并AKI发生率似乎低于SARS或MERS合并AKI。一项纳入了99例COVID-19患者的研究发现，有7例（7.07%）出现了不同程度的肾脏损伤，伴血清肌酐（SCr）和/或血尿素氮（BUN）升高，138例COVID-19患者中有5例合并AKI（3.68%），2例（1.47%）接受肾脏替代治疗。Guan等报道1099例COVID-19患者中出现6例AKI（0.55%），在173例COVID-19重型病例中出现5例AKI（2.9%）。Cheng等研究资料显示：710例单中心诊断COVID-19患者中，出现2例AKI（3.2%）。综合上述文献报道，COVID-19合并AKI的数据和资料存在一定差异性，可能与样本量、患者偏倚或研究起始时间点有关。
与SARS和MERS感染病例导致AKI机制不相同，COVID-19合并AKI确切发生率与机制，待今后多中心大样本研究证实。目前认为SARS-CoV-2能够通过多种途径导致AKI。具体通过以下途径进行：
1.COVID-19病毒直接介导肾脏损害：COVID-19病毒导致器官靶损伤程度由COVID-19受体结合蛋白和细胞表面受体的结合力决定，目前已鉴定出细胞表面有2 种COVID-19病毒功能受体——ACE2及二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-4）。ACE2主要表达在肺脏、肾脏（在肾脏近端肾小管表达较强，而肾小球表达较弱）、心脏、回肠等组织；应用SARS-CoV PCR方法，发现新冠肺炎患者的肾组织中ACE2能够有效地结合SARS病毒S蛋白的S1结构域，提示ACE2可能是SARS-CoV 的功能性受体，虽然COVID-19病毒与人类SARS病毒基因组序列同源性为79.5%，ACE2是两者细胞共同靶向受体，但是ACE2 蛋白和COVID-19的亲和力是其与SARS病毒的10~20倍，因此推测COVID-19可能更易与ACE2或者其他功能性受体相结合导致肾脏损害，介导AKI发生和发展，其具体机制尚待明确。DDP-4被认为是MERS-CoV 的功能性受体，在肾小球足细胞、毛细血管、肾小管刷状缘膜蛋白、小肠和肺等组织高表达。COVID-19病毒（抗原）与DPP-4 特异性结合，导致COVID-19靶向感染介导，进而诱导AKI发生和发展（具体机制尚不清楚）。
2.COVID-19病毒激活机体免疫系统介导肾脏损害：当机体被COVID-19病毒感染时，体内免疫系统激活，释放促炎因子，直接导致COVID-19感染者AKI发生和发展。促炎因子可使巨噬细胞MI亚型释放趋化因子，诱导型一氧化氮合酶升高，使细胞毒性过氧亚硝酸盐生成、树突状细胞则释放TNF-a，发生促进炎症反应进而介导急性肾脏损伤发生和发展。此外，细胞因子风暴综合征（cytokine storm syndrome，CSS）也是新冠肺炎患者发生多器官功能衰竭（multiple organ disorder syndrome，MODS）中起重要发病机制，当机体被COVID-19病毒感染后，激活被感染者的免疫系统，促进免疫反应级联反应，大量释放细胞因子导致CSS，引起全身性炎症反应、高铁蛋白血症、血流动力学失衡、休克、弥散性血管内凝血，导致和促进被感染者急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS）、MODS 和AKI的发生和发展。陈蕾等报道称：在29 例COVID-19合并AKI的患者体内可发现被激活的T细胞，并释放IL-1、IL-6、IL-12等炎症因子，进而导致CSS，通过免疫级联反应导致MODS（含AKI）发生和发展。此外当COVID-19合并AKI时，体内粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子被激活，进而激活单核细胞，释放TNF-α、IL-6、IFN-α等炎症因子，导致CSS后通过免疫级联反应导致MODS发生和发展。
3.其他因素：包括低血压、消化道丢失液体导致脱水、低氧血症、电解质酸碱平衡紊乱、心功能不全等，均可诱导AKI的发生和发展，另外治疗过程中使用的去甲肾上腺素、抗病毒药物或抗生素等，也是导致AKI发生和发展的重要因素；同时研究者发现高龄、糖尿病、高血压或CKD等基础性疾病也是COVID-19合并AKI发生率似乎低于SARS或MERS合并AKI发生和发展的重要危险因素。
COVID-19合并AKI的诊断标准
COVID-19肾脏损害表现主要是蛋白尿、血尿、少尿或无尿，SCr和BUN升高以及肾脏影像学改变，部分患者发展为AKI。据研究报道，20例患者（占34%）入院首日出现蛋白尿，37例（占63%）病程中出现蛋白尿，16例（占27%）患者出现BUN升高，2/3死亡患者BUN升高，3例死亡患者SCr上升>200 μmol/L；27例（45.67%）肾脏CT值低于正常（35 Hu），可能与肾脏炎症反应和水肿有关， Cheng等报道：入院时312例患者（44%）出现蛋白尿和/或血尿，191例患者（26.9%）出现血尿，100例患者（14.1%）出现SCr升高，23例出现AKI（发生率3.2%），AKI是COVID-19确诊病例死亡的独立危险因素。
COVID-19合并AKI诊断标准主要参照改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南。确诊COVID-19感染病例，根据SCr 升高水平和/或尿量变化对AKI进行诊断或分期：（1）48 h内SCr持续升高或超过≥26.5 μmol/L；（2）SCr升高超过基线1.5 倍（在7 d内发生）；（3）尿量≤0.5 ml/（kg·h），且持续6 h以上。符合以上3种情况之一即可诊断AKI。
COVID-19合并AKI的治疗方案
第8版关于COVID-19重型或危重型病例的强化治疗方案提出，凡COVID-19确诊病例应在隔离和防护条件好的定点医院隔离治疗，一般治疗包括卧床休息，对症和营养支持；密切监测生命体征、指氧饱和度等，俯卧位通气，采取因趴尽趴，及时评估医患双方心理状态、尽早进行心理评估/干预，以缓解患者焦虑情绪/状态和稳定医患情绪。发热是COVID-19感染患者最常见症状，据报道称针对此类患者抗菌药物的使用率可达4.94%，故在使用抗生素抗炎或非甾体抗炎药退热时，需要严格掌握适应证，注意使用频度和剂量，期间适当多饮水，注意观察患者有效循环血容量，避免导致肾功能的进一步损害。该方案强调了重型或危重型COVID-19病例应尽早收入ICU治疗，治疗原则主要包括：俯卧位通气，对症治疗，积极预防和治疗基础疾病、并发症、合并症、伴随疾病；预防继发感染、科学使用康复者血浆和特异性免疫球蛋白、单抗免疫治疗；中医药治疗、康复和心理评估与干预治疗、高效的器官功能支持（包括呼吸机的辅助呼吸、体外肺膜氧合的心肺通气循环支持、血液透析的肾替代治疗）。其中，连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）是指每天24 h或接近24 h 持续进行的血液净化治疗方法或手段，常用治疗方法包括血液/血浆滤过、血浆置换、免疫吸附、血液灌流，常用治疗模式主要有：连续性静脉血液透析、连续性静脉血液透析滤过和连续性静脉血液滤过。《特殊血液净化技术应用于重症新型冠状病毒肺炎的专家共识》提出：特殊血液净化技术在救治重型或危重型COVID-19病例中发挥了明显优势，可用于重型或危重型COVID-19病例及其并发症的治疗，除CRRT外，血液灌流、连续性血浆滤过吸附、血浆置换、血浆透析滤过、双重血浆分子吸附系统等血液净化技术救治重型或危重型 COVID-19病例。值得强调的是CRRT 治疗适应证：主要以预防和延缓CSS为主兼顾维持内环境的稳定，CRRT应选择以对流为主的治疗模式，并适度提高置换量，CRRT应选择生物相容性好的膜材，建议选用碳酸氢盐置换液，在COVID-19炎症早期、促炎性细胞因子占据主导时，即可使用全血/血浆吸附治疗；在救治条件容许时，建议选择血浆置换或以CRRT为核心的多种血液净化组合方案，如CRRT+全血吸附或CRRT+血浆吸附等，救治重型和危重型COVID-19病例。
COVID-19 是21世纪第三个由冠状病毒感染引发，给人类社会带来重大公共卫生安全威胁的疾病。COVID-19合并AKI是我们需要积极关注的临床问题，它不仅增长患者的病死率，还可能导致患者进一步发展为慢性肾脏病。临床医生应提高住院的COVID-19患者对肾脏疾病的认识，早期发现和有效干预肾脏受累有助于减少COVID-19患者的死亡。
编辑：郑梦莹
排版：郑梦莹
《中华医学信息导报》2021年6期第20版
