▎药明康德内容团队报道
CAR-T疗法的到来是癌症治疗领域的一个里程碑。自2017年首款CAR-T疗法问世以来，目前已经有4款CAR-T疗法获得美国FDA批准上市。在中国，也有两款CAR-T疗法的上市申请正在审评审批之中。不过，已获批的4款CAR-T疗法的靶点都是CD19，针对适应症均为血液癌症患者。
公开资料显示，为了使包括实体瘤在内的更多癌症患者受益，科学家们正在开发一些新型的CAR-T疗法，它们的作用靶点包括BCMA、Claudin18.2等等。此外，还有一些新型的细胞疗法，包括CAR-NK疗法，以及于近日首次迈入临床阶段的CAR-M疗法等等 。本文将结合公开资料分享部分中国公司正在开发或参与开发的新型CAR-T疗法（CD19靶向CAR-T疗法除外）或作用于其它效应细胞的新型细胞疗法，看看它们针对的适应症都有哪些？
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一、靶向BCMA的CAR-T疗法
B细胞成熟抗原（BCMA）是肿瘤坏死因子受体（TNF-α）超家族的一员，主要在成熟B淋巴细胞和浆细胞中表达。它最大的特点之一就是在所有多发性骨髓瘤细胞中表达，是治疗多发性骨髓瘤（MM）理想的抗原靶点。
靶向BCMA的CAR-T疗法通过对患者T细胞在体外进行工程化处理，以表达对BCMA特异的CAR，从而靶向多发性骨髓瘤细胞。它最明显的优势在于，修饰后的CAR-T细胞在单次输注后就能在人体内扩增，这可能给机体带来针对癌细胞的持久免疫力。
驯鹿医疗/信达生物：CT103A（IBI326）
CT103A是驯鹿医疗和信达生物联合开发的一款全人源BCMA嵌合抗原受体自体T细胞注射液。根据驯鹿医疗官网，对于复发/难治性多发性骨髓瘤患者，高剂量BCMA靶向CAR-T细胞治疗可能使其获得更好的缓解，但不良事件更严重。此外，一旦病情再次恶化，CAR-T细胞的再回输是无效的。CT103A的开发旨在解决这一难题。
CT103A以慢病毒为基因载体转染自体T细胞，CAR包含全人源scFv、CD8a铰链和跨膜、4-1BB共刺激和CD3z激活结构域，该产品具有强有力和快速的疗效，并有突出的持久性。2021年2月，该疗法已被CDE纳入突破性治疗品种，针对复发/难治性多发性骨髓瘤。根据研究人员在第61届美国血液学年会（ASH）上公布的数据：在可评估的17例患者中，客观缓解率（ORR）达100%；此外，70.6%的患者达到了完全缓解，88.2%的患者获得了非常好的部分缓解（VGPR）或更好的疗效；即使在最低剂量组，CT103A仍保持100%的ORR。
传奇生物/杨森（Janssen）：LCAR-B38M（JNJ-4528）
LCAR-B38M是传奇生物和强生（Johnson & Johnson）旗下杨森公司合作开发的一款靶向BCMA的CAR-T疗法。公开资料显示，LCAR-B38M是一种具有差异性结构的CAR-T细胞疗法，包含一个4-1BB共刺激结构域和两个靶向BCMA的抗体结构域，具有促进CD8阳性T细胞扩增的能力。
在中国，LCAR-B38M已被NMPA纳入突破性治疗品种。在美国，FDA也已授予其突破性疗法认定。2020年12月，杨森公司和传奇生物宣布，已开始向美国FDA滚动提交该在研疗法的生物制品许可申请（BLA），用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者。
科济生物：CT053
CT053是由科济生物自主研发的一款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，已被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤。在第62届ASH年会上，科济生物展示了CT053的多项临床研究数据。这些研究结果表明，CT053细胞在中国和北美复发/难治多发性骨髓瘤患者中有一致的良好耐受性，在经过多线治疗的患者观察到显著且持久的临床疗效，细胞在体内扩增良好，且未检测到抗药抗体。
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二、靶向Claudin18.2的CAR-T疗法
Claudin（CLDN）是正常组织紧密连接最重要的一种蛋白质，参与机体生理过程如细胞旁通透性和电导的调节。研究表明，正常生理状态下，CLDN18.2仅在人胃上皮短寿细胞表面表达；但在胃癌、食管癌、胰腺癌等肿瘤中，CLDN18.2却呈现高表达的现象，例如50%-80%的胃癌患者都表达有该靶点。因此，CLDN18.2有可能成为胃癌、胰腺癌等实体肿瘤免疫治疗的有效靶标。
科济生物自主研发的CT041就是一款人源化抗CLDN18.2自体CAR-T细胞注射液，拟开发用于治疗CLDN18.2表达阳性、既往经系统治疗后出现进展或复发的晚期胃腺癌/食管胃结合部腺癌、胰腺癌等适应症。该产品已于2020年先后在美国和中国获批临床。在美国，FDA还授予其孤儿药资格，用于治疗胃腺癌和食管胃结合部腺癌。
三、双靶向CAR-T疗法
虽然单一抗原CAR-T细胞已在临床中显示出显著的疗效，但是临床试验中依然观察到大量患者存在抗原逃逸和复发率高等问题。因此，研究人员已开始探索双靶向CAR-T疗法的效果。
CD19×CD22双靶点CAR-T疗法
CD22是B细胞表面抑制性辅助受体之一，它在大多数B细胞恶性肿瘤细胞表面都有表达。研究表明，CD19和CD22能促进B细胞生存，两种抗原同时丢失的可能性很低。同时针对CD19和CD22靶点进行组合治疗，可以覆盖原发与复发的B细胞恶性血液肿瘤患者的各种细胞亚群。当同时遇到两种抗原时可促进协同激活，功能更强；相应的，在失去一种靶分子后仍能保留CAR-T细胞的细胞杀伤能力，大大减少丢失一种抗原的肿瘤细胞存活率。
恒润达生的抗人CD19-CD22 T细胞注射液是一种针对CD19-CD22靶点的基因工程修饰的自体CAR-T细胞制品，其作用机理是经逆转录病毒载体体外基因工程修饰，使得T细胞携带CAR元件，这一元件使得T细胞表面表达抗CD19和CD22抗体，能特异性地识别B细胞表面的CD19和CD22分子，与之结合进而激活活化信号，由此对表达CD19/CD22的细胞发挥靶向杀伤作用。2021年1月，该在研疗法已在中国获批临床，拟开发用于治疗复发/难治B细胞急性淋巴细胞白血病。
来自亘喜生物的GC022F也是一款基于亘喜生物FasTCAR平台开发的靶向CD19和CD22的CAR-T疗法。研究表明，与传统的双重CAR-T细胞相比，通过FasTCAR技术可以在24小时内成功生产抗CD19/CD22双靶向CAR-T细胞，且表型更加年轻和更少T细胞衰竭，在异种移植小鼠模型中也显示出更好的功效。
BCMA×CD19双靶向CAR-T疗法
亘喜生物的GC012F是一款同时靶向BCMA和CD19的CAR-T疗法。在2020年ASH大会上，亘喜生物报告了一项GC012F用于复发/难治性多发性骨髓瘤患者的首次人体试验（FIH）多中心临床研究早期结果。数据显示：在所有剂量水平下16例患者中有15例对治疗有反应，ORR达到93.8％，最早的反应在第28天观察到；同时，数据显示候选药也具有良好的安全性。
四、即用型（off-the-shelf）同种异体CAR-T疗法
众所周知，大多数CAR-T疗法需要从患者体内获取T淋巴细胞进行基因工程改造，然后注回患者体内，这一生产流程不但复杂，而且耗时耗力，一定程度上影响了CAR-T疗法的广泛使用。“即用型”同种异体CAR-T疗法是从健康供体中获得T细胞进行基因工程改造，生成的CAR-T细胞能够被冰冻储存，在需要使用的时候就可以直接化开给患者注射。因此，有可能解决CAR-T疗法目前面临的上述难题。
目前已有多家中国公司在开发同种异体CAR-T疗法，包括科济生物、恒润达生、亘喜生物、驯鹿医疗、博雅辑因、瓴路药业等等。其中，瓴路药业是一家于2020年12月刚宣布正式起航的新锐，该公司和Allogene Therapeutics成立的合资公司将在大中华区、韩国和新加坡开发多款分别靶向BCMA、CD70、FLT3和DLL3的即用型同种异体CAR-T（AlloCAR-T）疗法，用于血液癌症和实体瘤的治疗，并推进这些AlloCAR-T疗法的全球开发。
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五、各种CAR细胞的新时代
值得一提的是，研究发现靶向肿瘤抗原的CAR不仅能表达在T细胞上，还能表达在NK细胞、巨噬细胞上，让这些细胞也成为攻击实体瘤的武器，这些新型疗法称为CAR-NK、CAR-M。2020年《新英格兰医学杂志》(NEJM)上发表的一项研究显示，11名癌症患者接受了一种靶向CD19的CAR-NK疗法，都没有出现CAR-T疗法常见的毒性作用。
在中国，也有一些企业开始关注CAR-NK疗法这种新型疗法，包括恒润达生、国健呈诺生物、博生吉医药科技等。其中，国健呈诺生物的“靶向间皮素嵌合抗原受体NK细胞注射液”临床试验申请已于2020年2月获得CDE受理。根据新闻稿，这是首个在中国申报临床的用于实体瘤治疗的CAR-NK疗法。
CAR-M疗法的的潜在优势也在临床前研究中得到了初步验证。2020年，宾夕法尼亚大学科学家发表的一项研究表明，CAR-M疗法在治疗HER2阳性转移性卵巢癌的小鼠模型中，成功缩小了动物体内的肿瘤并延长动物的寿命。2021年3月18日，CARISMA Therapeutics公司研发的一款CAR-M疗法已完成首例患者给药，据悉这是首个进入临床阶段的CAR-M疗法。
权威学术期刊《自然-医学》已经将CAR-NK疗法、CAR-M疗法列为了2020年度生物医学领域的十项瞩目进展之一。《自然-医学》评论，这些进步意味着“癌症治疗迎来了各种CAR细胞的新时代”。
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参考资料
[1]信达生物与驯鹿医疗合作开发的BCMA CAR-T临床数据亮相ASH年会. Retrieved Dec 10，2019, from http://innoventbio.com/#/news/183
[3]国健呈诺异体外周血来源的现货型CAR-NK细胞产品临床申请获国家药监局受理. Retrieved Feb 9，2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/xM2Pmr5eZCNM6wacgwRCfQ
[4]各公司官方公开资料