文 | 菠萝
（一）
在过去10年，抗癌靶向药和免疫药都取得了长足的进步。预计到2022年，全球销售额最高的前6名抗肿瘤药中，3个是免疫药，3个是靶向药物，平分天下。
其中上升最快的一类热门靶向药，就是CDK4/6抑制剂。顾名思义，这是针对CDK4和CDK6两个蛋白的靶向药物。
对于广大激素受体阳性亚型的乳腺癌患者，这是极其重要的药物。
目前美国有4个CDK4/6抑制剂获批上市。随着新药审评改革，中国和国际接轨也很快，已经有两个这类药物上市。2018年，哌柏西利率先在中国上市，2020年底，阿贝西利也获批了。
哌柏西利我以前介绍过，今天重点给大家讲讲刚上市的阿贝西利。
2020年12月，阿贝西利（商品名：唯择）在中国获批用于治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+HER2-）的局部晚期或转移性乳腺癌。
值得一提的是，它同时获批了用于一线治疗和二线治疗，而且都是联合内分泌治疗的用药方案。
一线治疗（内分泌治疗敏感/未经治患者）：与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。
二线治疗（内分泌治疗耐药患者）：与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。
到目前为止，从CDK4/6抑制剂受益最大的就是晚期激素受体阳性的乳腺癌患者。
这类乳腺癌患者对内分泌治疗（他莫昔芬、氟维司群、来曲唑、阿那曲唑等）的响应整体不错，但也容易出现耐药。有的是一开始就无效，有的是用一段时间后无效。
咋办呢？换药或者联合用药。
随着CDK4/6抑制剂的出现，全球包括中国在内，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗的组合疗法，都成为了官方指南的优先推荐方案，新的标准疗法。
阿贝西利之所以获批，就是因为无论一线还是二线，它的加入都能显著提高内分泌治疗的效果。
用于内分泌敏感/未经治的患者的时候，代号为MONARCH-3的国际临床试验证实，使用阿贝西利+芳香化酶抑制剂的患者，肿瘤显著缩小比例是49.7%，而单独使用芳香化酶抑制剂，这个数字是37%。
而患者的中位无进展生存期，更是从14.8个月，一下子提高到了28.2个月，几乎翻了一倍。
用于内分泌治疗耐药的患者效果也不错。
在代号为MONARCH-2的大型对照研究中，阿贝西利+氟维司群的中位无进展生存期是16.9月，中位总生存期是46.7月，而对照组的这个数据分别是9.3个月和37.3个月。提高总生存期，是判断抗癌新药价值的黄金标准。
为了确定药物在中国人群的疗效，公司还专门开展了一个以中国人群为主的研究（代号MONARCH-Plus），中国乳腺癌治疗大咖江泽飞教授和胡夕春教授是牵头研究者。结果显示，无论是否对内分泌治疗耐药，无论患者是否有肝转移，无论年龄是否大于65岁，对应的阿贝西利联合疗法，都能给中国患者带来获益。
这些数据，让它在中国顺利加速获批。
（二）
前面讲了临床数据，接下来聊聊背后的科学。
CDK4/6抑制剂到底是怎么起效的呢？为什么它对激素受体阳性乳腺癌患者效果特别好？
CDK4和CDK6，都是对细胞生长非常重要的基因，控制着“细胞周期”。“细胞周期”是指细胞完成分裂，包括DNA复制的整个过程。经过一个细胞周期，一个癌细胞就变成了俩癌细胞。
研究发现，很多癌细胞的生长依赖CDK4/6，就像汽车跑起来需要发动机一样。如果没有这俩蛋白，这些癌细胞无法正常生长，甚至可能会死亡。发现这个以后，开发CDK4/6靶向药就成为了很多药厂的重点项目。
从理论上来讲，这类药物受益人群应该比较广，多种癌症类型都能获益。但目前临床数据最多，前景最明朗的，还是针对乳腺癌，准确来说，是激素受体阳性、HER2阴性（HR+HER2-）的乳腺癌。
CDK4/6抑制剂之所以影响很大，就是因为这类乳腺癌是最常见的一种，占了所有乳腺癌的70%以上！
为啥CDK4/6抑制剂在HR+HER2-乳腺癌里效果好呢？
简单的说，是因为这类乳腺癌特别依赖CDK4/6蛋白，同时这类靶向药和内分泌治疗能产生1+1>2的叠加效果！
这背后的生物学有点复杂，咱们稍微捋一下。为了方便理解，大家可以参考下面这个图。
刚才说了，在癌细胞中，CDK4/6就像发动机推动着细胞生长。但车要跑起来，光有发动机不行，还得有汽油。
如果CDK4/6是发动机，那细胞内的汽油是啥？是一类叫Cyclin的蛋白，其中最重要的是CyclinD。
在CyclinD蛋白水平很低的时候，CDK4/6就没啥活性。而一旦结合了CyclinD蛋白，CDK4/6就被启动了，就像发动机有了油，开始推动癌细胞生长。
这和HR+HER2-的乳腺癌有啥关系呢？
因为这些癌细胞对内分泌疗法很敏感，而内分泌疗法的原理之一，就是降低CyclinD的表达，从而调节CDK4/6的活性！换句话说，内分泌疗法是一种间接的CDK4/6抑制剂。
现在，用直接的CDK4/6靶向药，配合内分泌疗法，就能形成夹击之势（内分泌疗法控制CyclinD，而靶向药物控制CDK4/6），产生叠加效应来彻底阻断信号，从而诱导癌细胞停止生长。
临床研究数据，也证明了这个理论。目前中国上市的CDK4/6抑制剂，无论阿贝西利，还是哌柏西利，和内分泌治疗联用效果都很不错。
当然，CDK4/6抑制剂也是有副作用的，大家不能瞎用，必须有医生的指导。
这类药物最常见的副作用是对血液细胞的抑制，会出现白细胞数量降低，中性粒细胞数量降低，红细胞数量降低等情况，还有可能出现乏力、腹泻。
好在这些副作用通常并不特别严重，而且是可逆的。发现问题后，及时减少药物剂量或暂时停药，就可以恢复正常。随着医生经验越来越多，我相信它的安全性是有保障的。
任何抗癌治疗都是风险和受益的平衡。目前数据显示，HR+HER2-的乳腺癌患者使用CDK4/6抑制剂，是利大于弊的。
（三）
CDK4/6抑制剂的舞台不只是乳腺癌。
从生物学上讲，很多细胞的生长，包括不少癌细胞也都离不开CDK4/6。
目前很多临床试验正在测试CDK4/6抑制剂在其它肿瘤类型里的效果。有些已经开始看到积极结果，包括脂肪肉瘤（尤其是CDK4基因扩增亚型），套细胞淋巴瘤（尤其是CCND1基因易位亚型），非小细胞肺癌（尤其是KRAS突变亚型）等。
目前的挑战，是发现药物对不同患者的效果差异特别大。比如，在脂肪肉瘤试验中，多数患者并不响应，但有一位患者的肿瘤却完全消失了！
下一步的研究重点，就是如何寻找生物标记物，来预测靶向药对哪些患者效果最好。
除了直接杀死癌细胞，CDK4/6抑制剂在肿瘤领域，还有更广的价值。
就在上个月，美国FDA批准了第四个CDK4/6抑制剂上市，用于减轻小细胞肺癌患者在化疗时的骨髓抑制副作用。同样的靶点，可以用于杀死癌细胞，也可以用于保护正常细胞。科学是不是很酷？
CDK4/6抑制剂只是一个例子，随着科学发展，新药层出不穷，相信一定会有越来越多癌症变成慢性病。
致敬生命！
*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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[5] Palbociclib andLetrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016; 375:1925-1936.
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