作为各类心脏疾病的终末阶段，射血分数降低的心衰（HFrEF）是心脏病学的热点问题，对此，各类针对心衰的药物研制和器械研究层出不穷。
近年来，钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂成为糖尿病与心脏病学领域的跨界明星药物。作为一种新型降糖药，SGLT-2抑制剂在体内主要通过竞争葡萄糖对钠-葡萄糖转运蛋白的亲和力，抑制SGLT-2的活性，起到减少尿糖吸收、降低血糖的作用，可用于2型糖尿病的治疗。在心脏病学领域，目前随着“DAPA-HF”、“EMPEROR-Reduced”等一系列临床试验的验证，SGLT2i已成为心衰领域的一线药物。
1月14日，欧洲心脏病杂志发表了题为“Heart failure drug treatment: the fantastic four”的述评，提出HFrEF患者早期药物治疗的“四驾马车”策略。作者总结了现有的循证证据，并建议HFrEF患者早期联合使用血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）和SGLT-2抑制剂，以改善患者症状，降低死亡率与住院率。
基于循证证据的优化药物治疗是改善HFrEF患者症状和预后的基石。既往研究陆续证实，β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、MRA、ARNI均可以发挥改善症状和预后的疗效。
近年来，以恩格列净和达格列净为代表的SGLT-2抑制剂在心衰治疗领域大放光彩。临床研究表明，无论HFrEF患者是否合并糖尿病，联合应用SGLT-2抑制剂都可以显著降低主要终点事件（心血管死亡率、首次住院率）和次要终点事件（eGFR变化率）发生率，提高患者的生存质量。
图1，HFrEF患者早期药物治疗的“四驾马车”策略
既往发表的SGLT-2抑制剂相关随机对照研究，主要关注了其在改善心衰患者症状的方面的作用，但SGLT-2抑制剂联用其他药物治疗心衰方案的有效性和安全性，以及联合用药是否会产生药物之间的相互作用等问题，尚未经过严谨设计的临床随机对照试验验证。2020年8月NEJM发表的EMPEROR-Reduced研究发现，纳入的HFrEF患者无论是否合并糖尿病，相比安慰剂对照组，恩格列净组可以显著降低心血管死亡率和住院率，但该研究并未回答SGLT-2抑制剂和其他心衰治疗药物联用时，SGLT-2抑制剂能否带来独立临床获益的问题。
1月14日同期发表在欧洲心脏病杂志的文章，比较分析了EMPEROR-Reduced研究中ARNI与SGLT-2抑制剂联用与单用SGLT-2抑制剂治疗HFrEF患者的疗效和安全性。
无论是否服用沙库巴曲缬沙坦，使用恩格列净（10 mg/日）均可以显著降低心血管死亡率和住院率（联合用药 HR 0.64，95% CI 0.45~0.89；单用恩格列净HR 0.77，95% CI 0.66~0.90）)，改善患者eGFR的降低。
图２
图３
这一结果表明，恩格列净可以独立于ARNI发挥强大的心肾保护作用。这一研究与Solomon等人在JACC Heart Fail（2020年10月）上发表的关于达格列净与ARNI联用治疗心衰可获得独立的临床获益的结果相互佐证；这两项研究共同表明，无论恩格列净还是达格列净，与ARNI联用时，均可进一步降低HFrEF患者的死亡率，且不增加不良事件发生率。
总而言之，无论患者是否曾接受ARNI治疗，SGLT-2抑制剂的加入均可以带来额外的疗效增益。建议将SGLT-2抑制剂和ARNI的联合用药作为临床上HFrEF患者的常规治疗（Default Strategy）。
哈佛大学Scott D Solomon团队针对EMPHASIS-HF（n=2737）、PARADIGM-HF（n=8399）和DAPA-HF（n=4744）的随机对照研究数据进行了交叉分析，间接评估新四联治疗（ARNI、β受体阻滞剂、MRA和SGLT2i）与传统治疗（ACEI、ARB和β受体阻滞剂）在HFrEF患者中的治疗效果。结果表明，与传统治疗相比，新四联治疗可降低62%的心血管死亡或心衰再入院的主要复合终点事件风险（HR 0.38，95% CI 0.30~0.47），降低50%的心血管死亡风险（HR 0.50，95% CI 0.37~0.67），降低68%的心衰入院风险（HR 0.32，95% CI 0.24~0.43）以及47%的全因死亡风险（HR 0.53，95% CI 0.40~0.70）。与传统治疗比较，采用新四联治疗可使80岁心衰患者无心血管死亡或首次心衰住院生存期增加2.7年，生存期增加1.4年；可使55岁心衰患者无心血管死亡或首次心衰住院生存期增加8.3年，生存期增加6.3年。
图４
心衰的药物治疗经历了从“ACEI/ARB、β受体阻滞剂与MRA”的“金三角”时代，到ARNI领衔的“新三角”时代。目前，SGLT-2抑制剂在大型临床研究“DAPA-HF”、“EMPEROR-Reduced”中崭露头角，验证了其在HFrEF患者中与其他心衰治疗药物联用的疗效与安全性。可以预见，HFrEF心衰药物治疗正迈入“四驾马车”驱动时代。
目前，对于射血分数降低的心衰患者来说，推荐提供包括ARNI、β受体阻滞剂、MRA、SGLT2i在内的新四联疗法。此外还可以提供包括CRT（心脏再同步治疗）、HTX（心脏移植）、LVAD（左心室辅助装置）在内的一系列手段来对患者进行个体化治疗。总而言之，认识到SGLT-2抑制剂的重要地位，推动心衰药物治疗进入“四驾马车”驱动时代，将进一步改善患者的临床结局，提高生存质量。
来源
1.Bauersachs, Johann. “Heart failure drug treatment: the fantastic four.” European heart journal, ehaa1012. 14 Jan. 2021, doi:10.1093/eurheartj/ehaa1012
2.Packer, Milton, et al. "Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure." New England Journal of Medicine 383.15 (2020): 1413-1424.
3.Packer, Milton, et al. "Influence of neprilysin inhibition on the efficacy and safety of empagliflozin in patients with chronic heart failure and a reduced ejection fraction: the EMPEROR-Reduced trial." European Heart Journal (2020).
4.Vaduganathan, Muthiah, et al. "Estimating lifetime benefits of comprehensive disease-modifying pharmacological therapies in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a comparative analysis of three randomised controlled trials." The Lancet (2020).
