像野火一样蔓延!今日《自然》详解,为何新冠对肺的损害那么持久、那么严重

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▎药明康德内容团队编辑

“对抗新冠疫情,最好的方法是拥有始终能起效的疫苗,令人鼓舞的是,我们已经有了几种紧急获批的疫苗。还有一种对抗新冠的方式,就是降低感染后的疾病严重程度,让它变得很轻微。” 美国西北大学(Northwestern University)医学院呼吸与危重症医学科的Scott Budinger主任说。

Budinger医生和同事们注意到,新冠病毒引起的肺炎与他们多年来对付的各种肺炎很不一样。新冠肺炎的严重患者平均要在重症监护病房(ICU)中住上14天,相比之下,流感等疾病引起的严重肺炎通常是4天左右。正是由于新冠肺炎的病程持续时间长,一旦床位或医护人员不足,死亡率大大上升,甚至翻倍。

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新冠病毒在肺部引发了什么样的反应?为此,Budinger医生与百余位科研人员组成的团队展开详细分析,发现了新冠肺炎与其他类型肺炎的不同之处。今日,《自然》杂志以“加速审评”(Accelerated Article Preview)形式上线了这一研究结果。新闻稿指出,这也是人们首次将新冠病毒感染引起的肺炎与其他肺炎进行免疫机制上的详细比较

得益于多年来对肺炎的长期关注,这支研究团队总共收集了300多例严重肺炎患者的支气管肺泡灌洗液(BALF)样本,其中88例为新冠肺炎,另外200多例是其他细菌或病毒引起的肺炎或疑似肺炎。

随后,研究人员从这些BALF样本中提取细胞,采用流式细胞术(FACS)和单细胞RNA测序,观察这些细胞表达的RNA和蛋白质,从而确认肺部的各种免疫细胞是如何造成炎症的。

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大量数据的高分辨率分析结果指出了一个重要现象:在新冠重症患者的肺部,通常起保护作用的巨噬细胞,也可能被新冠病毒感染,而这些细胞会加重病毒在肺部造成的损伤

具体来说,被感染的巨噬细胞,会释放T细胞趋化因子,吸引大量T细胞进入肺部,而这些T细胞产生的干扰素(IFNγ),又会诱导肺泡巨噬细胞释放更多的炎性细胞因子,促进T细胞活化,形成了一个“愈演愈烈”的正反馈。具体过程如下图所示。

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正常肺泡含有表达ACE2的肺泡1 型、2型细胞和肺泡巨噬细胞(TRAM),被SARS-CoV-2感染后,TRAM 表达T细胞趋化因子;T细胞识别TRAM呈递的病毒抗原并产生IFNγ,进一步激活TRAM;活化的T细胞增殖并继续产生IFNγ,导致感染的TRAM 死亡,并招募单核细胞,后者迅速分化为肺泡巨噬细胞(MoAM);MoAM感染SARS-CoV-2,继续向 T 细胞递呈抗原并维持反馈回路(图片来源:参考资料[1])

这一连串免疫反应意味着,新冠病毒并不会像其他引起肺炎的病原体那样迅速感染肺部的大片区域,而是会在肺部的多个小区域扎根。病毒劫持肺部的免疫细胞在肺部造成缓慢扩散,炎症持续数天甚至数周,就像野火在山林各处蔓延,不仅肺组织被破坏,还持续引起发烧、低血压,并会损伤到肾脏、大脑、心脏和其他器官。

研究人员指出,这些发现也解释了为什么同样使用呼吸机,新冠肺炎患者死亡率低于典型肺炎。在典型肺炎的情况下,肺部炎症就像剧烈燃烧的大火;相比之下,新冠引起的肺部炎症没有那么猛烈,但较长的病程与严重的并发症有关。

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基于这项研究的详细分析结果,研究人员指出,治疗严重新冠肺炎并减轻损伤的关键在于免疫细胞,尤其是巨噬细胞和T细胞。研究人员表示,西北大学医学院计划与医药公司合作,于今年初的临床试验中测试一种实验性药物,旨在抑制这些免疫细胞的炎症反应,治疗因新冠肺炎而住院的感染者。

这项研究的另一位主要负责人Benjamin Singer教授认为,新冠病毒或许会和流感病毒一样,无法被彻底消除。“我们的目标是减轻COVID-19的严重程度,让新冠病毒感染最多就和一场普通感冒差不多。”

参考资料

[2] Why COVID-19 pneumonia lasts longer, causes more damage than typical pneumonia. Retrieved Jan. 12, 2021 from https://news.northwestern.edu/stories/2021/01/why-covid-19-pneumonia-worse-than-typical-pneumonia/

[3] COVID-related pneumonia is far harder to treat — here’s how NU researchers hope we can fight it. Retrieved Jan. 12, 2021, from https://chicago.suntimes.com/2021/1/11/22225845/nature-journal-northwestern-covid-related-pneumonia

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