新冠mRNA疫苗研发进展有突破!
青岛疫情余温未消，喀什再次暴发了新冠疫情，截至10月31日18时，新疆现有新冠肺炎确诊病例57例；无症状感染者223例[1]。
就国外情况而言，第二波疫情来袭凶猛。截至目前，全球新冠累计确诊已超4679万例，死亡病例破120万例[2]，然而目前全球仍然没有治疗新冠病毒的特效药。
但值得期待的是，与新冠治疗药物研发同时进行的新冠疫苗研发工作取得了不错的成果，国内外已有多款新冠疫苗进入Ⅲ期临床试验，且已公开发表的临床Ⅰ/Ⅱ 期结果也初步显示了疫苗良好的安全性和免疫原性。
多款新冠疫苗研发齐头并进，
争分夺秒！
截至2020年10月29日，WHO新冠疫苗进展草图[3]显示目前处于临床前阶段的新冠疫苗为156项，共45项新冠疫苗研发进入临床试验阶段，其中Ⅲ期临床试验10项，紧急限制使用5项，目前尚无正式批准上市的新冠疫苗。
2020年10月20日，国务院联防联控机制召开新闻发布会，科技部社会发展科技司副司长田保国介绍了目前我国新冠疫苗的研发工作[4]。他表示，我国已经有13项新冠疫苗进入临床试验阶段，其中灭活疫苗和腺病毒载体疫苗两种技术路线共4款疫苗进入了Ⅲ期临床试验，目前共计接种约6万名受试者，未收到严重不良反应的报告。
新冠疫苗研发路径搭载mRNA新技术，
突破重围！
目前国内外有多种新冠疫苗研发技术路径，传统的技术路径大多是灭活、减毒和蛋白重组技术，应用相对成熟。近年来兴起的病毒载体疫苗、核酸疫苗（mRNA疫苗和DNA疫苗）等新技术平台为疫苗研发开辟了新的方向。
图1：新冠疫苗的5种研发技术路径
其中，mRNA疫苗是继减毒疫苗、灭活疫苗、亚单位疫苗之后发展起来的第三代疫苗。因其安全、有效、研发周期短等独特优势，获得了制药公司的青睐和众多资本的投入，成为此次新冠疫苗研发的主要技术路线之一[5]。
01
追根溯源新冠mRNA疫苗
1990年，科学家将体外转录的mRNA注射入小鼠体内，通过检测发现其可在小鼠体内表达产生相关蛋白且具有剂量依赖性。这种直接注射mRNA的方法，能够通过表达特定蛋白，引起免疫反应，这就是mRNA疫苗的雏形[6]。
但在当时，mRNA疫苗并没有获得医疗界太多的兴趣，原因在于：其一，mRNA不是一种容易操作的分子，不如DNA和蛋白质稳定，很容易被降解；更重要的是，即便mRNA能被稳定提取并注射到动物体内，它也会引起一系列免疫反应，就像身体对抗病毒入侵一样，在安全性方面存在巨大隐患。
2005年，宾夕法尼亚大学的Katalin Karikó教授与Drew Weissman教授取得了突破性发现，mRNA之所以能引起免疫反应，关键在于一种叫做尿嘧啶的核苷酸，如果将其核苷部分进行简单的修饰，产生“假尿嘧啶”，就能够逃脱免疫系统的监控。
解决了最重要的安全性问题后，mRNA疫苗就此走上了快速发展的道路。此后，随着mRNA合成、修饰技术和递送技术的发展，mRNA疫苗重返生物制药公司的视线。
02
mRNA疫苗的作用机制
与传统疫苗直接引入抗原蛋白刺激宿主免疫应答不同，mRNA疫苗是一种较安全的新型核酸疫苗，形象来说，mRNA疫苗是将抗原的核酸信息传递到人体内，而机体内部的细胞会根据这份“肖像”产生与其信息相一致的抗原，模拟病毒感染，免疫系统进而可以针对此产生免疫反应。有了预先编辑好的这份“肖像”，机体内的细胞就成了天然的药物工厂，生产出抗体针对内生抗原进行免疫防御。对于新冠病毒来说，刺突上的S蛋白就是最关键的目标抗原[7]。
疫苗接种后，编码新冠状病毒刺突蛋白（S蛋白）的mRNA进入细胞内，并在核糖体中合成蛋白质。该蛋白质被细胞蛋白酶体分解成较小的片段（多肽）或者通过”运输工具“高尔基体转运到细胞外部。
在细胞内酶解的抗原多肽片段与主要组织相容性复合物（MHC）-I类蛋白形成复合体，表达在抗原递呈细胞表面上，被“侦探兵”CD8+T细胞识别从而诱导细胞介导的免疫反应。
另一方面，细胞外的刺突蛋白可被不同的免疫细胞吞噬、胞饮并被分解成较小的多肽片段，与MHC-II类蛋白形成复合物，表达在抗原递呈细胞表面上，被CD4+T细胞识别，并促进B细胞产生抗原特异性抗体（见下图）。
图2：新冠mRNA疫苗的作用机制
03
mRNA疫苗四大优势
表1：5种类型疫苗特点对比
与亚单位、灭活和减毒疫苗以及DNA疫苗相比，mRNA疫苗具有研发周期短、免疫原性好、安全性好、研发效率高等优势[8]。
图3：mRNA疫苗的四大优势
04
新冠mRNA疫苗研发进展有突破!
新冠疫情暴发以来，国内外多家生物医药公司和研究机构开展了新冠mRNA疫苗的研发，其中国外实力较强的3家公司分别是美国的Moderna、德国的BioNTech和CureVac，而艾博生物、斯微生物等公司则是国内mRNA疫苗研发领域的优势企业。
截至2020年10月29日，WHO新冠疫苗进展草图显示已有多项mRNA疫苗进入临床试验（见下表），其中Moderna和国家过敏与传染病研究所（NIAID）合作研发的mRNA-1273疫苗以及BioNTech、辉瑞和复星医药公司合作研发的BNT162b2疫苗均已进入Ⅲ期临床试验，目前进展顺利。
表2：WHO新冠疫苗进展草图中进入临床试验的mRNA疫苗（部分）
上海斯微生物是我国较早开始mRNA疫苗研制的企业，创立之初，选择了个性化肿瘤新生抗原治疗型疫苗的开发路线，此次新冠mRNA疫苗研发与金斯瑞生物科技合作，一同推进新冠mRNA疫苗的临床试验顺利进行。
由军事科学院与多家生物公司共同研制的mRNA新冠候选疫苗ARCoV进入临床试验，这是国内首个获批开展临床试验的mRNA疫苗，ARCoV采用了先进的制剂技术，在室温下能够存放至少一周而依旧保持稳定。
国外新冠mRNA疫苗研发也正全力加速进行。10月27日，Moderna公司宣布，英国药品和保健品监管局（MHRA）已启动其研发的新冠病毒候选疫苗mRNA-1273的滚动审查程序。Moderna公司表示，预计将于12月向FDA提交mRNA-1273的紧急使用授权（EUA）。
新冠BNT162 mRNA候选疫苗是由德国BioNTech公司、美国辉瑞公司和上海复星医药公司合作研发，复星医药负责该疫苗在中国大陆及港澳台地区的临床试验、上市申请和市场销售[9]，辉瑞与BioNTech协议不包括中国市场。截至2020年9月4日，在中国进行的BNT162b1新冠疫苗I期临床试验的144例受试者全部完成了间隔21天的两次免疫接种，目前安全性良好。2020年10月19日，上海市委书记李强与BioNTech创始人兼首席执行官乌格·萨因（Ugur Sahin）举行视频连线，希望BioNTech与复星医药加强项目合作，在确保临床效用及安全性前提下，推动相关研发成果早日上市[10]。
前不久，辉瑞全球官网发布了辉瑞董事长兼首席执行官阿尔伯特·布尔拉（Albert Bourla）的一封公开信[11]，其中提及了新冠BNT162候选疫苗在有效性、安全性和生产三个领域的时间表。他表示，根据目前的试验入组和给药速度，辉瑞预计将在2020年11月的第三周达到安全里程碑，之后辉瑞将在美国申请紧急授权使用新冠BNT162疫苗。
打赢这场“持久战”，勇气和速度至关重要，不过疫苗的研发依赖于科学、严谨的态度，因此不管最终哪家疫苗可应用于临床，都要被证明安全有效、都将经过层层审核把关才得以上市。人类需团结起来，开放合作，才能快速控制疫情蔓延，战胜病毒。
资料来源：
1. http://www.chinanews.com/sh/2020/10-26/9323242.shtml
2. https://news.qq.com/zt2020/page/feiyan.htm#/global
3. https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines
4. https://politics.gmw.cn/2020-10/21/content_34289303.htm
5. 葛华,蒋丽勇,刘术, 等.COVID-19mRNA疫苗关键技术与产品进展分析[J].军事医学,2020,44(4):264-268.
6. https://www.sohu.com/a/333214553_498729
7. 《新一代疫苗技术：mRNA疫苗》医学部 心脑血管&肝病医学组 周济宇
8. Petsch, M. et al. Protective efficacy of in vitro synthesized, specific mRNA vaccines against influenza A virus infection. Nat. Biotechnol. 30, 1210-1216 (2012).
9. https://www.fosun.com/p/52704.html
10. https://www.pfizer.com/news/hot-topics/an_open_letter_from_pfizer_chairman_and_ceo_albert_bourla.
11. https://biontech.de/covid-19
来源：医学界
校对：臧恒佳
责编：潘颖