华中科技大学同济药学院和沈阳药科大学无涯创新学院等组成联合攻关小组，对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的S蛋白开展了一系列研究并发现了人类的弗林蛋白酶(Furin)可能是治疗新冠病毒感染疾病（COVID-19）的新靶点。这篇文章最早在今年2月23日发布在在中国预印版平台（ChinaXiv），受到广泛关注，点击超过1万次，下载次数超过18000次，影响力巨大(http://www.chinaxiv.org/abs/202002.00062)，曾经登平台热门论文总排行、月排行和周排行榜首，受到国际顶级期刊《Nature》的关注，采访并报道了这项工作（doi.org/10.1038/d41586-020-00660-x）。这项成果目前在Cell子刊iScience杂志上在线发表（https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.101642）。
S蛋白（Spike glycoprotein）是冠状病毒与宿主受体结合进入细胞的关键蛋白，对冠状病毒的感染性具有决定性作用，它由与宿主受体结合的S1和形成膜融合蛋白质机器的S2两个部分组成。S蛋白被酶切掉S1是暴露S2导致膜融合从而使病毒感染人体细胞的必要条件，同时S1/S2位点的酶切能够提高病毒S1部分的灵活性，促进它和人类受体适配，提高亲和力。
研究团队通过比较分析新冠病毒及其近亲病毒在内的1000个冠状病毒的S蛋白序列，发现和SARS冠状病毒、bat-CoV-RaTG13等新冠病毒的近亲相比，其S蛋白在S1/S2的酶切位点多出了PRRA四个氨基酸的插入，从而形成能被人类弗林蛋白酶识别的“RRAR”序列。研究团队进一步重组表达人类弗林蛋白酶进行实验性验证，发现新冠病毒的“RRAR”序列是比弗林蛋白酶酶经典底物“RVRR”更好的底物，有着更大的反应速率。
弗林蛋白酶是切割某些冠状病毒S蛋白和流感病毒蛋白的常见酶，在各种组织和细胞中广泛分布，不仅在病毒感染的宿主表面可以发挥酶切效果，在病毒合成和成熟过程中都能发挥切割作用，能够显著提高病毒的感染性。研究组发现，在所有和新冠病毒S蛋白同源性高于40%的病毒中，其S蛋白都没有弗林蛋白酶的酶切位点。从进化树看，具有弗林蛋白酶切位点S蛋白的病毒和新冠病毒的关系都很疏远。从目前能够找到的序列来分析，无法推测该序列如何进化而来，可能还需要发现更多新的中间序列。本研究提示新冠病毒S蛋白中弗林蛋白酶切位点的插入，可能是其强大传染能力的一个重要关键因素，而人类弗林蛋白酶则可能是抗新冠病毒治疗的潜在靶点，开发弗林蛋白酶抑制剂则可能对于防治新冠病毒疾病具有重要意义。
研究小组还进一步针对弗林蛋白酶进行了计算机虚拟筛选，筛选了已上市药物数据库、实验室自有的天然产物库和常见抗病毒药物数据库，并进行了酶活性抑制的验证，结果发现，抗寄生虫药物三氮脒对于弗林蛋白酶有很好的抑制作用，IC50=5.42 ± 0.11 μM，是一个良好的先导化合物，值得进一步研究它抗新冠病毒的作用。酶动力学研究显示三氮脒为竞争性抑制剂，分子对接模型显示其末端的两个脒基模拟了底物的精氨酸残基和酶的活性位点结合。
华中科技大学同济药学院博士生吴灿荣、博士后郑梦竹、沈阳药科大学无涯创新学院理科基地班直博生杨月影为文章共同第一作者，华中科技大学同济药学院李华教授、张勇慧教授、周宜荣副教授和沈阳药科大学无涯创新学院陈丽霞教授为文章共同通讯作者，另外团队的多位博士生和硕士生参与了这项工作。
