肺癌“歼灭战”的中国式创新

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就在本周,2021年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)即将召开,作为世界最具影响力的肿瘤学术会议,它不仅是每年的肿瘤治疗行业盛会,随着一系列研究结果的公布,不少医药公司的股价也将经历重估。

在受关注度和重要程度最高的口头报告环节,今年的ESMO大会上将有18项来自中国学者的最新研究亮相。在肺癌领域的中国研究者今年格外有理由自豪,因为他们将要向全世界展示的两款临床研究药物,都是中国本土药企自主研发的创新药。

△图片来自视觉中国

这其中就包括了本土创新药企基石药业的抗PD-L1单抗药物舒格利单抗。作为中国肺癌临床研究领军人物之一的广东省人民医院吴一龙教授,将在今年的ESMO大会上口头报告基石药业自主研发的舒格利单抗治疗III期非小细胞肺癌(NSCLC)的一项详细研究数据。

“能扛又能打”的主力军

世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)近日发布的2020年全球最新癌症负担数据显示,中国已经成为了名副其实的“癌症大国”,肺癌更是其中最凶残的敌人:2020年中国癌症死亡人数300万,肺癌死亡人数遥遥领先,高达71万,占癌症死亡总数的23.8%。

所有中国的头部药企都不会忽略肺癌。如果把肺癌治疗比作一场战争的话,从每家企业在这一疾病领域的投入和管线构建大致可以看出这家企业的战术。作为本土创新药企的基石药业,正在通过精巧的管线构筑,建立起了 “一点两面”的肺癌管线,开展了一场肺癌精准歼灭战。

作为被写入战争史的经典战术,“一点两面”强调采取纵深梯次配置。既有善于攻坚的突击矛头,进攻时选择与敌军要害相关的点,集中绝对优势的兵力;也有两面或多面包围的后续梯队进行配合,从而对敌予以歼灭。

△图片来自视觉中国

而作为基石药业第一款即将获批的自研肿瘤治疗药物,舒格利单抗无疑是这一战术中承担主力歼敌任务的“一点”。它最有能力承担起正面进攻的攻坚角色,可谓“能扛又能打”。

舒格利单抗是唯一保留抗体依赖的细胞介导吞噬作用(ADCP)来杀伤肿瘤细胞的抗PD-L1单抗。因此,舒格利单抗不但可阻断PD-1/PD-L1相互作用,还能通过识别肿瘤细胞表面的PD-L1,诱导ADCP作用,进而诱导巨噬细胞杀灭肿瘤细胞。此外,与目前获批的多个抗PD-1单抗不同,作为一种抗PD-L1单抗,舒格利单抗还具有阻断PD-L1在肿瘤细胞内信号传导,进而诱导肿瘤细胞内凋亡。

在9月这个收获的季节,舒格利单抗可能是吸睛最多的一款本土自研肿瘤免疫治疗药物。

就在9月初,中国国家药品监督管理局(NMPA)刚刚受理舒格利单抗用于同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的不可切除的III期非小细胞肺癌(NSCLC)患者巩固治疗的新药上市申请(NDA)。值得一提的是,去年11月,NMPA已受理舒格利单抗用于联合化疗一线治疗IV期鳞状和非鳞状NSCLC患者的新药上市申请,且获批在即。结合新获受理的适应症,意味着舒格利单抗有望成为全球首个同时覆盖局部晚期/不可切除(III期)和转移性(IV期)非小细胞肺癌全人群的PD-L1单抗。

在9月接连两个重要的国际学术会议——ESMO和世界肺癌大会(WCLC)上,舒格利单抗也均有临床研究入选口头报告环节。吴一龙教授和同济大学附属上海市肺科医院的周彩存教授分别作为主要研究者论述了舒格利单抗作为一线治疗在III期和IV期鳞状和非鳞状非小细胞肺癌的疗效。

优秀的药物临床开发设计是创新药成为blockbuster的关键。以这周将要在ESMO大会上报告的GEMSTONE-301研究来说,这项研究很大的一个意义是采用了全球首创的临床设计,除入组同步放化疗患者外,还入组序贯放化疗患者,吴一龙教授直言:“(这一设计)更加符合真实世界临床实践,覆盖人群更广”。毕竟,序贯靶向治疗已成为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的核心治疗手段,尤其在EGFR、ALK等相对成熟的靶点。

舒格利单抗的“能打”还体现在未来的跨适应症扩展上。除了在肺癌领域的适应症之外,舒格利单抗还有三个适应症已经处于注册性临床试验阶段,分别是在晚期胃腺癌、食管鳞癌和复发难治的自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤领域。

好女不愁嫁,基石也为舒格利单抗未来的商业化进程做了精心的安排。去年10月,基石药业独家授权EQRx公司在大中华区以外地区开发和商业化舒格利单抗及CS1003(抗PD-1单抗)这两款肿瘤免疫治疗产品。根据协议,基石药业获得1.5亿美元的首付款及最高可达11.5亿美元的里程碑付款以及额外的分级特许权使用费。EQRx目前估值接近40亿美元。据EQRx新CEO介绍,支撑当前估值的主要是注册速度最快的舒格利单抗和阿美替尼,其中舒格利单抗估值占到公司整体估值的近四分之三。

出奇制胜的侧翼部队

如果说舒格利单抗是基石承担正面进攻的主力部队,普拉替尼(普吉华)和劳拉替尼两款小分子药物则是肩负精准打击,定点突破的侧翼部队。

△图片来自视觉中国

普吉华是一种强效、高选择性RET抑制剂,RET融合在NSCLC中的发生率不算高,约为1%-2%。正因为此,相较EGFR、KRAS等大靶点,获得的关注和投入都略显冷清。今年3月普吉华获批前,国内尚无一款RET抑制剂获批,这款药物的上市有效填补了国内治疗空白,为中国RET融合阳性晚期NSCLC患者带来巨大福音。

让人欣慰的是,这款药物的临床研发也纳入了数量众多的中国患者数据。普吉华中国患者的有效性和安全性数据刚刚公布,共有来自10个中国研究中心的68例晚期RET融合阳性NSCLC患者纳入了普吉华全球ARROW研究。研究显示,不管既往是否接受过治疗,普吉华在中国RET融合阳性晚期NSCLC患者中均取得了快速且持久的临床活性。

ARROW研究中国主要研究者、广东省人民医院吴一龙教授就表示:“此次研究数据的公布,不仅进一步验证了普吉华在二线治疗的确切疗效和良好安全性,更加令人惊喜的是在一线RET融合阳性晚期NSCLC中国患者中显示了更好的抗肿瘤活性。”这也为基石下半年递交一线治疗RET融合阳性的NSCLC的新适应证上市申请打下了坚实的基础。

而作为基石的第一款获批商业化产品,普吉华曾经创下多个记录。它不仅是国内首个获批上市的RET抑制剂,同时也是国内首个使用真实世界数据(RWD)辅助临床评价。

如果说普吉华是RET抑制剂茕茕孑立的“独苗”,劳拉替尼则是基石在一众ALK/ROS1抑制剂中稳坐泰山的“底牌”。

在中国,超过半数的肺腺癌患者的有效靶点集中于EGFR、ALK和ROS1。ROS1基因突变在非小细胞肺癌中的发生率为1%~2%,是非小细胞肺癌的独特亚型。ROS1也是NCCN指南推荐肺癌患者应检测的十大靶点之一。

作为一种配体不明的受体酪氨酸激酶,在因染色体重排的情况下,ROS1与多种不同结合体发生融合,持续激活MAP、STAT3以及PI3K等通路,致使细胞的异常增殖,进而促成肿瘤的形成。

有意思的是,ROS1和ALK这两个突变具有一定的同源性,这也是ALK抑制剂也能对ROS1突变产生抑制作用的基础。ROS1和ALK这两个RTK在激酶结构域中具有49%的氨基酸序列同源性,在三磷酸腺苷(ATP)结合位点具有77%的同源性,为ALK抑制剂对抗ROS1的活性提供了结构基础。

近两年,ROS1俨然是继EGFR和ALK之后研发药物最多的靶点之一。但目前国内获批的依然只有克唑替尼。值得注意的是,约40%的ROS1阳性的非小细胞肺癌患者初诊时已发生脑转移,这部分患者克唑替尼的疗效欠佳。劳拉替尼在临床研究中显示出对肺部肿瘤和肺癌脑转移持久的疗效。根据去年公布在《新英格兰医学杂志》上的结果CROWN研究结果,劳拉替尼组的颅内缓解率为82%,其中完全缓解率分别为71%,这与对照组克唑替尼相比简直是碾压式优势(两组数据分别为23%和8%)这显示了劳拉替尼具有优秀的穿越血脑屏障的能力。尤其是针对二代药物力不从心的G1202R突变,劳拉替尼几乎是唯一可以覆盖这一靶点的药物。

去年9月“宇宙大药厂”辉瑞对基石药业进行股权投资时,双方表示将一起开发和商业化更多处于临床后期研发阶段的肿瘤免疫疗法。今年6月15日,基石药业宣布与辉瑞达成合作,在大中华地区共同开发劳拉替尼。真可谓念念不忘,必有回响。

正如吴一龙教授所言,目前,中国的研究者在NSCLC治疗领域,不论是新药研发还是临床试验,均处于和国际快速接轨的状态。GEMSTONE-301、GEMSTONE-302、ARROW等重磅研究先后亮相ASCO、ESMO、WCLC等重磅学术会议,支持了一批中国临床研究者向世界贡献了肺癌诊疗的中国方案。

肿瘤创新药这几年呈现大热之势,但即使有源源不断的资本涌入和政策鼓励,肿瘤创新药依然需要选择一个好赛道。尽管不乏竞速者,但肺癌无疑是这其中最为“雪厚坡长”的一个赛道。要想把一个疾病领域的市场做透,必须有多样化多目标群体的品种共同参与,形成立体供给,全面打击,基石正在肺癌领域努力通过不同管线的搭配和步步推进的注册策略,实现这一目标。

今年7月,药审中心(CDE)发布的“关于公开征求《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》意见的通知”一度引起资本市场上生物医药公司的巨震。当FIC和BIC不再是药企挂在嘴边的华而不实,而是成为切实的政策导向,潮水过去,只能看见浅滩中扑腾的裸泳者,善泅者已经驶往星辰大海。

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