中國藥賣給美國人有多難

第一款出海成功的國產“神藥”澤布替尼又立功了。澤布替尼,是百濟神州第一個商業化產品,作為第一個成功獲美國FDA準予上市的中國新藥,曾經名噪一時。此次伊布替尼撤回的這兩個適應症,澤布替尼已在美國獲批。

第一款出海成功的國產“神藥”澤布替尼又立功了。

本周百濟神州在科創板、港股、美股都坐上了“火箭”,4月6日到4月13日,港股股價漲幅一度達到41%,科創板在一天之內就大漲了18%以上,美股至今仍保持直線上升的趨勢。

這家以“砸錢”為標籤的創新藥企此次被資本看好的原因是——百濟神州的澤布替尼正在打開市場。

就在4月6日,艾伯維和强生聯合宣佈,上市10年的“老將”伊布替尼在美國撤回兩項適應症,這對於新晋強敵——百濟神州的澤布替尼來說,無疑是個好消息。

澤布替尼,是百濟神州第一個商業化產品,作為第一個成功獲美國FDA準予上市的中國新藥,曾經名噪一時。

2019年獲批以來,澤布替尼不僅適應症在持續新增,去年還在“安全有效性”上成功挑戰銷量最好的伊布替尼,並證實是同類中最好的藥品(Best-in-class),當年全球銷售額也一舉突破5億美元,實現了200%以上的增長。

此次伊布替尼撤回的這兩個適應症,澤布替尼已在美國獲批。邊緣區淋巴瘤(簡稱MZL)還是較為常見的B細胞非霍奇金淋巴瘤,伊布替尼撤出後,具備該適應症的只有澤布替尼,百濟神州已經拿到了搶佔市場的先機。

過去,百濟神州因其“砸錢”模式飽受爭議,如今行業人士甚至直接認為百濟神州有望很快超過恒瑞成為新的“醫藥一哥”。

澤布替尼會成為百濟神州的翻盤的希望嗎?伊布替尼倒下,澤布替尼能吃多少市場份額?這款藥和百濟神州還面臨哪些挑戰?

燒掉400多億初見曙光

生物藥企研發燒錢,是必經之路,百濟神州在中國生物科技公司中可謂是在“燒錢”之路上走到了極致。

本月初百濟神州發佈了2022年業績報告,其研發投入又達到了新的高度,首次超過了百億元,約為113億元,虧損更是達到史無前例的20.04億美元(折合人民幣137.9億元),同比增幅37.5%。至此,百濟神州已經在5年裏燒掉了464.1億元。如果從研發、行銷支出的角度看,消耗費用已經接近700億元。

注:數據來自百濟神州年報/虎嗅製圖。

虧損的另一面,百濟神州的產品銷售額增長迅速。

根據業績報告,截至2022年12月31日,該公司的收入總額達到了14億美元(折合人民幣96.4億元)同比增長20.4%。其中,產品收入12.5億美元以上,同比新增6.206億美元,幾乎增長了一倍。澤布替尼在美國銷售額的增長,貢獻了增幅的44%。

澤布替尼全年全球銷售收入5.467億美元(折合人民幣37.6億元),在美國銷售額3.897億美元,相比2021年1.157億美元的收入,增幅237%。

澤布替尼如今的可觀收入,除了自身產品的競爭力,另一方面,靠對手的襯托。

前述提到的MZL屬於主要驅動增長的適應症之列。隨著伊布替尼的退出,澤布替尼的市場份額有望進一步擴張。

澤布替尼,與其市場競爭者伊布替尼和阿卡替尼,都是布魯頓酪氨酸激酶抑制劑(BTK抑制劑)。BTK是人體免疫細胞B細胞訊號通路上的關鍵酶,在B細胞增殖、分化和凋亡中起到調節作用。B細胞信號傳導被不恰當啟動,就會出現惡性B細胞過度繁殖的問題。這也是慢性淋巴性細胞白血病等問題出現的原因。囙此,BTK抑制劑,可以抑制B細胞生長,導致細胞死亡,主要用於血液腫瘤和自身免疫性疾病等的治療。

2013年,首個BTK抑制劑伊布替尼在美國上市,具備極强的先發優勢,即便是有第二代產品競爭的情况下,一直保持著市場主導者的地位。2021年其銷售額達到巔峰的97.77億美元,占到全球BTK抑制劑市場75%。

不過,最先上市的產品往往不够完美,經過10年的使用,伊布替尼作為第一代BTK抑制劑的弊端顯現。

近年來,伊布替尼的心血管風險引起官方注意,歐洲藥品管理局(EMA)官網曾提示該藥有新增致命嚴重心率失常和心力衰竭風險,部分高齡患者發生心源性猝死風險高等問題。2022年底,强生還在歐洲撤回了一項關於套細胞淋巴瘤(簡稱MCL)的新適應症上市申請。這次在美國撤回已經“加速審批”的適應症,也是未能在臨床試驗中得到理想的數據。

伊布替尼在BTK抑制劑市場的地位越來越不穩。

在澤布替尼等競品的衝擊下,伊布替尼的市場規模增速早已大幅放緩。2022年,該產品全年銷售額也有83億美元,在同類藥品全球總銷售額中的占比進一步下降到72%左右。行業預計,2023年,其收入還將降到65億美元的新低。

但另一面,從市場前景看,BTK抑制劑本身還是上升的趨勢。協力廠商研究機構弗若斯特沙利文分析報告認為,在適應症新增、患者人數增加的基礎上,預計到2025年,BTK抑制劑市場規模將超過200億美元,到2030年有望達到261億美元。

作為成功出海美國的BTK抑制劑,同類最優產品,在這一消一漲之間,澤布替尼也確實有相當可觀的商業化前景。

留給百濟神州的時間也不多了

但要想在BTK抑制劑領域拿到足够豐厚的回報,澤布替尼還面臨很多挑戰,想吃下伊布替尼的市場份額,還沒那麼容易。

新藥的商業化中,藥品本身優效固然重要,行銷策略、管理效率等,也都有至關重要的作用。“藥王”是研發出來的,更是賣出來的,這是很多業內人士的共識。

在與伊布替尼爭奪之外,阿斯利康的阿卡替尼也是不容小覷的對手。這款2017年就上市的BTK抑制劑,在伊布替尼銷量下降的同時,以更迅猛的勢頭搶佔著市場。2022年,該藥的收入已經突破了20億美元,在上市5年內已經增長了31倍,這還是在它只有兩個適應症的情况下。

來自各企業財報/虎嗅製圖。

這些都預示著,隨著伊布替尼的衰落,BTK抑制劑領域市場爭奪將越來越激烈。澤布替尼雖然已經拿到安全有效性上的全場“最佳”,但是要想在商業化上突破阿卡替尼的先發優勢,以及自主、本土作戰的優勢,也需要下一番功夫。

從2022年業績報告上看,百濟神州賺了14億美元,各項開支總額超過了32億美元,其中花在銷售和管理上的超過了15億美元——銷售及管理費用接近13億美元,產品銷售成本2.86億美元。雖然其背後可能有產業佈局的考量,但是形式上幾乎就是用一塊錢換一塊錢了。

更加覈心的挑戰還在產品反覆運算上。

一般來說,在醫藥市場上,除了先發優勢,安全有效性更好的新一代產品,是最大的威脅。隨著科技逐漸成熟,加上資本助推下越來越多競爭者入局,新一代的創新藥,越來越難像修美樂(阿達木單抗)、赫賽汀(曲妥珠單抗)等“前輩”們一樣長時間獨佔某一個市場。

以BTK抑制劑為例。伊布替尼憑藉先發優勢大賣了10年,但是它一直面臨著非常大的競爭壓力。儘管伊布替尼的專利保護期要到2026年,那之後才會有仿製藥爭奪市場,但是,它的市場也不可遏制地提早急劇萎縮了。

新一代產品也同樣威脅著澤布替尼等第二代BTK抑制劑。

可以看到,就在第二個第二代產品澤布替尼上市後的3年多時間裏,全球就有3款BTK抑制劑陸續上市。包括中國生物科技公司諾誠健華的奧布替尼、吉利德/小野製藥的Tirabrutinib,以及禮來的Pirtobrutinib。

其中,禮來的Pirtobrutinib已經是第三代非共價(可逆)BTK抑制劑了,有望解決BTK抑制劑的安全問題和耐藥問題等。這是已上市5款BTK抑制劑無法回避的挑戰。

無論是第一代的伊布替尼,還是第二代的阿卡替尼、澤布替尼,都是採用共價抑制的機制,也就是通過與BTK靶點的活性點比特半胱氨酸殘基結合形成共價鍵,進而不可逆地抑制靶點活性來起效的。

在這個過程中,如果BTK靶點發生了突變,常見的是靶點上的半胱氨酸-481(C481)發生突變,藥物就沒法與BTK靶點形成共價,也就無法抑制BTK的活性,就出現了耐藥問題。如果腫瘤生長過快,BTK周轉率太高了,傳統BTK抑制劑也很難發揮作用。

Pirtobrutinib則是通過非共價機制起效,就克服了上述問題,有望對使用前兩代BTK抑制劑出現了耐藥的患者重新發揮作用。

今年1月份,美國FDA已經準予該藥用於既往接受過至少二線系統治療的復發或難治性套細胞淋巴瘤(MCL)成人患者,這還是BTK抑制劑“戰場”的一塊非常小的區域,卻已經是不可忽視的威脅。

伊布替尼(Ibrutinib)、澤布替尼(Acalabrutinib)等與BTK的C481殘基形成共價示意圖。

來自:期刊CurrHematolMaligRep。

除了禮來已經獲批的產品,默沙東、羅氏,中國的和黃醫藥、燁輝醫藥等,也都有非共價BTK抑制劑管線佈局。如何在新產品成長起來之前,盡可能多的拿到市場份額,也在考驗百濟神州。畢竟,留給他們的時間並不多。

對於澤布替尼來說,與伊布替尼類似,它也需要不斷通過試驗證實力,隨時接受後來者的“頭對頭”挑戰,已經成為它的宿命。

而對百濟神州來說,它所對標的美國生物科技公司基因泰克,當年就是憑藉新技術開發出了重組人胰島素、生長激素等暢銷藥,不僅成為傳奇,更是改變了全球新藥研發的模式——生物科技公司成為新藥研發的主體。

在更激烈的混戰開始之前,百濟神州能在多大程度上把握市場機遇,澤布替尼能否成為中國第一個10億美元分子,都有待時間驗證。

不過,現時仍在大幅虧損的百濟神州,超過恒瑞醫藥成為中國“醫藥一哥”,甚至成為中國的基因泰克,不僅需要澤布替尼的商業化表現來證明,還需要持續推出更多好藥。

為此,百濟神州還須繼續燒更多的錢用於研究,這些持續研究的成色和後勁,也將最終決定一年銷售數據的火花背後,澤布替尼,乃至百濟神州的前途到底是百煉成鋼還是化為塵埃。

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