哮喘，也稱支氣管哮喘，俗稱氣喘，是一種我們日常生活中非常常見的慢性免疫性疾病。過敏性哮喘是哮喘中最常見的類型，已成為一種嚴重危害公眾健康的慢性疾病。
不久前，中國科學院動物研究所膜生物學國家重點實驗室的趙勇研究組及其合作者在治療過敏性哮喘的重要藥物靶點研究取得進展。通過實驗，科學家發現了治療過敏性哮喘的新方法，相關成果發佈在Journal of Allergy and Clinical Immunology（《變態反應與臨床免疫學雜志》）上。
那麼，哮喘到底是怎麼回事？過敏性哮喘能不能治好？此次的研究成果對過敏性哮喘治療有哪些影響？本篇文章就帶你一探究竟。
平時，你有沒有出現這些症狀：氣喘或呼吸困難、還會伴有咳嗽、哮鳴音（呼吸附加音，為高調且帶音樂性的聲音，由氣流通過狹窄的呼吸道產生），同時還會感到胸廓具有緊縮感及胸痛等，如果出現以上這些症狀，你就要考慮是否已經患上過敏性哮喘了。
關於哮喘，我們不得不瞭解這些
正如上面提到的，哮喘是一種主要的非傳染性疾病，常見於兒童，其影響可以持續到老年階段。囙此，積極防治兒童支氣管哮喘對防治成人支氣管哮喘意義重大。
兒童患支氣管哮喘一般會伴有前兆症狀。例如：在發作前常常會出現噴嚏、鼻塞、流涕、鼻癢、咽癢、眼癢和流淚、咳嗽、胸悶等不適表現，同時伴隨與支氣管炎類似的上呼吸道感染，身體會出現不同程度的呼吸困難，聽診時雙肺可伴有哮鳴音，嚴重時呼吸音减低，甚至心率發生改變；當接觸到某些變應原或氣候改變、勞累、情緒等誘發因素時，可無前兆症狀而突然發作，表現為陣發性咳嗽、喘息、氣促、呼吸困難，家人能够聽到患兒呼氣時發出的高音調哨笛聲。此類症狀常歷時幾分鐘或幾小時自行或經治療而緩解。
哮喘本身難以被“根治”。同時，它還會引起許多其他疾病，包括自發性氣胸、肺部感染、呼吸衰竭、慢性支氣管炎、肺氣腫、肺心病等。所以，一旦發現哮喘早期的症狀一定要及時到醫院就診。
哮喘發生在所有國家，據世界衛生組織估計，現時全世界大約有2.35億人罹患哮喘，在兒童/青少年群體中的發病率有逐年增加的趨勢。根據世界衛生組織2016年12月發佈的最新估計，2015年全世界有38.3萬人死於哮喘，其中80%以上發生在低收入和中下收入國家。
中國哮喘聯盟2013年一項覆蓋全國7個大區8個省市、樣本量超過16萬人的流行病學調查顯示，我國哮喘總患病率為1.24%。據估測，我國現時約有2000萬哮喘患者，且死亡率高於已開發國家。如果不及時採取行動，今後10年內，哮喘死亡將新增幾乎20%。
現時，使用藥物可以控制哮喘，避免哮喘誘發因素也可緩解哮喘的嚴重程度。雖然哮喘不能被“根治”，但是通過適當地預防、診斷和治療，哮喘可以得到有效地控制和管理。
哮喘的臨床病理特徵
現時，對哮喘的定義還沒有得到一致的認同。全球哮喘防治的創議（Global Initiative for Asthma，GINT）將哮喘定義為：由許多細胞及細胞分子作用參與的氣道的慢性炎性病變。
通常，慢性炎症與氣管高原性高敏反應相關聯，這會導致喘息反復發作、呼吸急促、胸悶和咳嗽的復發，尤其在晚上或清晨。囙此，哮喘是由多種細胞及分子參與的氣管的慢性炎症引起的。
過敏性哮喘支氣管變化示意圖
過敏性哮喘是哮喘中最常見的類型，它伴隨著嗜酸性粒細胞氣道炎症、粘液的大量產生、氣管的高反應性，以及可逆的氣管阻塞。疾病發展的早期很少觀察到器質性病變。
隨著疾病的加重，在氣管上皮下可觀察到有肥大細胞、肺泡巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞與嗜中性粒細胞的浸潤，氣管粘膜下組織的水腫以及氣管上皮中杯狀細胞數目的新增及粘液分泌的增多，最終導致支氣管壁加厚和和可逆的氣管阻塞。
正常肺臟組織和過敏性哮喘肺臟組織對比
哮喘肺部組織的病理變化
哮喘的誘因
哮喘是由複雜的遺傳和環境因素共同引起的。它是一種多基因遺傳性疾病，由多種基因的相互作用决定。
家庭遺傳因素是哮喘病中的風險因素。例如，同卵雙生雙胞胎一人患哮喘後，另一人患哮喘的概率約為26%。過敏性哮喘的發病更具有明顯的家族聚集性。現時可以確定總IgE及特异性IgE（sIgE）的產生及氣道的高反應性均為特定基因控制。
現時已經發現多種基因與哮喘關聯。例如，通過對超兩萬個病人的GWAS分析發現，IL-18、TSLP、IL-33、SMAD3、HLA-DQ、ORMDL3、IL2RB、SLC22A5、IL-13及RORA基因的SNP位點與哮喘相關，這些基因大都是與炎症免疫反應相關的。但是，具體每個基因對於哮喘的敏感性和貢獻還有待進一步的研究。
環境因素也是引起哮喘的主要原因，過敏原和非過敏原都可以引起哮喘。主要的過敏原包括：屋塵蟎、花粉、動物皮屑、蟑螂和真菌等。此外，一些食物包括乳製品、水產品、小麥、穀物和肉類等也可以成為過敏原；主要的非過敏原包括：臭氧、化學煙霧、汽車尾氣、感染、阿司匹林、化學試劑、冷空氣和運動等。
然而，哮喘發病機制很複雜，環境因素和遺傳因素都起重要作用，對於它們兩者在患病人群中的占比來看確實不好估計，但個人認為環境因素影響很大。
過敏性哮喘的致敏原
哮喘發生的免疫學機制
哮喘是一種複雜的氣管慢性炎症疾病，哮喘的發生涉及多種免疫細胞和細胞因數的參與，其發生的機制也較為複雜。
近年來，研究發現，天然免疫細胞包括DC（樹突狀細胞）、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞和肥大細胞及適應性免疫細胞，包括CD4+T細胞、B細胞和NKT細胞，均在哮喘中發揮重要作用[1，2]。
現時，關於哮喘的研究最多的是集中在過敏性哮喘這種最普遍的哮喘類型。近二十多年來，大量的研究已經證明，CD4+T細胞的亞型Th2（輔助性2型T細胞）及其產生的細胞因數IL-4（白細胞介素4）、IL-5和IL-13引起的2型免疫是造成過敏性哮喘的主要原因[3，4]。
除了Th2細胞及其產生的細胞因數參與過敏性哮喘外，近年來研究發現，Th9（輔助性9型T細胞）細胞及其產生的IL-9（以前也認為IL-9由Th2細胞產生）在過敏性哮喘、過敏性皮炎等過敏性疾病中發揮重要作用[5]。Th2和Th9細胞產生IL-4（白細胞介素4）和IL-9能够調節產生抗原特异性的IgE（免疫球蛋白E），IL-4還具有募集其他炎性細胞的功能；IL-9能够募集和促進肥大細胞的生長，IL-5能够促進嗜酸性粒細胞的存活；IL-13具有多效性，能够引起氣管的高反應性和氣管的組織重塑。這些都是促進肺部氣道炎症及過敏性哮喘的發生的主要因素[6]。
輔助性T細胞及其產生的細胞因數在哮喘中的作用[7]
現時，對於過敏性哮喘的機制研究較多的採用小鼠作為研究對象，大多以小鼠OVA（卵清蛋白）誘導的小鼠過敏性氣道炎症和HDM（屋塵蟎）誘導的小鼠過敏性氣道炎症模型進行研究。
此次研究發現，磷酸酶Wip1對Th9細胞的發育分化及小鼠過敏性哮喘發病過程中發揮重要作用，Wip1基因缺失T細胞發育分化為Th9細胞及其分泌IL-9的能力顯著缺失，從而導致小鼠在OVA誘導的過敏性哮喘中的患病程度顯著減輕。
同時，作者發現在OVA誘導的過敏性哮喘中，使用Wip1抑制劑可以顯著降低小鼠的肺部炎性細胞的浸潤及病理變化[8]。該研究表明，Wip1可能作為一個治療過敏性哮喘或其他過敏性疾病的重要藥物靶點，Wip1抑制劑治療Th9介導的相關疾病具有潜在的臨床應用前景。
磷酸酶Wip1在Th9及小鼠過敏性哮喘中的作用[8]
哮喘相關的治療藥物都有哪些
一直以來，吸入式β2腎上腺素受體激動劑和腎上腺皮質激素（糖皮質激素）成為治療哮喘的主要藥物。隨後，白三烯受體拮抗劑和IgE抗體靶向治療藥物陸續應用於臨床並準予上市。
2017年8月26日，全球首個哮喘靶向治療藥物奧馬珠單抗正式獲得中國食品藥品監督管理總局（CFDA）準予，可用於治療青少年和成人（12歲及以上）哮喘患者。該藥可以用於經過ICS/LABA（吸入式糖皮質激素和長效β2腎上腺素受體激動劑聯合治療）治療後，仍不能有效控制的中重度持續性過敏性哮喘患者。
同時，市面上還有抗膽鹼能藥物，黃嘌呤類藥物可以輔助配合治療哮喘。
現時對於哮喘患者的治療，一般採用ICS/LABA（吸入式糖皮質激素和長效β2腎上腺素受體激動劑聯合治療）的治療策略。小部分嚴重的哮喘病人需要依靠多種治療方法進行聯合治療，以達到控制哮喘並封锁哮喘的進一步加重。典型的治療方案為聯合使用長效的β2-腎上腺素受體激動劑，較高劑量的吸入腎上腺皮質激素，口服腎上腺皮質激素，白三烯受體拮抗劑，長效的抗膽鹼藥物以及IgE抗體靶向藥物治療。
現時，針對哮喘的治療均大多是通過藥物與引起支氣管收縮的物質結合，或者直接使用藥物作用於支氣管以達到擴張支氣管的作用，這些藥物只能緩解和控制哮喘的症狀，均不能從根本上達到徹底治療哮喘。
對於哮喘，最有效的治療是通過去除引起氣道炎症的各種因素而達到防治氣道炎症。由於哮喘發病機制的複雜性，還需要進一步的研究加深我們對哮喘的認識，從而達到最終從根本上治療的目的。
對於哮喘患者的建議
現時，哮喘雖然不能根治，但是大多數患者積極學會自我監測，自我管理並積極配合醫生的治療是可以進行有效的控制的。
a）避免接觸過敏原：上述已經提到了引起過敏性哮喘的各種過敏原，遠離這些過敏原對於預防哮喘是最重要的。
b）保持室內空氣流通及清潔：很大一部分過敏性哮喘患者是由於屋塵蟎這種過敏原引起的，室內空氣流通及清潔有利於减少室內最主要的過敏原——屋塵蟎。
c）預防呼吸道感染：呼吸道感染特別是病毒性、支原體衣原體感染，比較容易誘發有過敏性遺傳基礎（如父母有過敏性鼻炎、哮喘等）的兒童發生哮喘。同時，呼吸道的感染越厲害，喘息的發作可能性就越大，哮喘病情重者，“感冒後”更容易引起喘息發作。
d）適當的運動：氣道高反應者進行過度劇烈的運動可能會引起運動性哮喘。而適當的運動可以提高機體的免疫力，有利於機體對各種過敏原的抵抗。
e）戒烟限酒：烟酒具有刺激性，容易引起哮喘症狀的發作。同時，戒烟限酒可以提高機體的免疫力。
f）合理的飲食：很多病人是對某種特异性的食物會過敏而誘發哮喘發作的，如牛奶、雞蛋、牛肉、羊肉、各種魚類、蝦類及海鮮製品等。囙此，這些患者要避免食用這些食物。同時，也要注意避免食用一些刺激性的冷飲及辛辣食物等。
參考文獻
1. Thiriou，D.，et al.，Innate immunity as the orchestrator of allergic airway inflammation and resolution in asthma.Int Immunopharmacol，2017.48: p. 43-54.
2. Hirose，K.，et al.，Allergic airway inflammation: key players beyond the Th2 cell pathway.Immunol Rev，2017.278（1）：p. 145-161.
3. Fahy，J.V.，Type 2 inflammation in asthma--present in most，absent in many.Nat Rev Immunol，2015.15（1）：p. 57-65.
4. Endo，Y.，et al.，Pathogenic memory type Th2 cells in allergic inflammation.Trends Immunol，2014.35（2）：p. 69-78.
5. Kaplan，M.H.，M.M. Hufford，and M.R. Olson，The development and in vivo function of T helper 9 cells.Nat Rev Immunol，2015.15（5）：p. 295-307.
6. Xing，J.，Y. Wu，and B. Ni，Th9: a new player in asthma pathogenesis？J Asthma，2011.48（2）：p. 115-25.
7. Durrant，D.M. and D.W. Metzger，Emerging roles of T helper subsets in the pathogenesis of asthma.Immunol Invest，2010.39（4-5）：p. 526-49.
8. Wang，P.，et al.，Phosphatase wild-type p53-induced phosphatase 1 controls the development of TH9 cells and allergic airway inflammation.J Allergy Clin Immunol，2017.
（作者：王鵬，張佳玉）