近日，材料科學與工程學院資料先進科技教育部重點實驗室熊開琴工程師、楊志祿研究員及成都市第三人民醫院心內科周名綱副主任醫師，以西南交通大學為第一通訊組織在生物資料領域排名第二的國際期刊Bioactive Materials（IF: 8.724）上發表題為“Nitric oxide-generating compound and bio-clickable peptide mimic for synergistically tailoring surface anti-thrombogenic and anti-microbial dual-functions”的研究論文。
臨床上，聚氯乙烯材質的導管在藥物輸送和體外迴圈中得到了廣泛的運用。然而在長期運用中，其導致的細菌感染與凝血等症狀，對患者造成了諸多負擔。然而，現時的治療手段，如使用抗生素與抗凝藥物，會導致滋生耐藥菌，誘導出血等併發症。囙此，對導管進行內表面功能化設計，博得了許多科研人員的青睞。但是，現時常用的功能設計，更多的依然局限於藥物包載，或是被動抗黏附等功能，並沒有有效解決細菌滋生以及長程的功能實現。相比較聚氯乙烯資料，正常人體內血管內膜微環境中存在著豐富的抗菌多肽，可以有效清除微生物，進而防止細菌黏附形成生物膜和感染；同時，內膜中的內皮細胞會分泌多種訊號分子，保持正常的血液流動。囙此，人體正常血管具有一定的抗凝血與抗菌的功能，這也為設計導管的功能表面提供了思路。
近日，西南交通大學熊開琴工程師與楊志祿研究員聯合成都市第三人民醫院心內科周名綱副主任醫師，從血管內膜及其微環境仿生設計出發，通過點擊化學的方法，構建了一個具有雙功能仿生的塗層，用於醫用導管內表面的改性，以期解决醫用導管在臨床運用中導致的凝血與細菌感染等問題（圖1）。在這項設計中，為了充分提供功能分子的接枝位點，預先在導管表面製備富氨基塗層（PADA），之後，將催化NO生成的Cu2+螯合DOTA和內膜微環境中重要的抗菌分子——抗菌多肽（ABP）通過醯胺縮合與點擊化學接枝兩種方式分別固定在PPAm塗層上。具體地說，首先富含大量氨基的聚烯丙胺（PAa）分子以席夫堿反應和邁克爾加成管道接枝在聚多巴胺塗層表面，從而製備富氨基塗層（PADA）。利用大環多胺（DOTA）對CuII高度螯合作用，製備出CuII-DOTA配合物，然後通過醯胺縮合反應將CuII-DOTA配合物和Azide（15-疊氮基-4,7,10,13-四氧十五烷酸，其水解後含有羧基和疊氮基團的分子）接枝到在富氨基塗層上，最後通過點擊化學反應接枝抗菌多肽。相比較醯胺縮合反應固定，點擊化學策略通過“鑰匙-鎖”的專一結合管道進行分子間的鍵合，實現了高選擇性、近乎完美的可靠性和高收率的特點，並且有效避免了功能分子在接枝時發生失活和設計失敗。
圖1.血管內膜微環境仿生雙功能塗層的分子結構及其應用於聚氯乙烯導管的表面改性。
為了可以形象介紹血管內膜微環境仿生雙功能塗層表面功能化策略的設計，作者概念性展示了構建方法（圖1）。同時，作者對該塗層在抗菌抗凝血中的優勢進行表徵證明的過程中，驗證了其具有穩定的NO釋放速率，出色的生物相容性、抗菌效能和抗凝血效能。此外，半體內迴圈研究進一步顯示，該塗層改性後表面較臨床常用的PVC導管展示了其優秀的臨床應用潜力。這項研究最直接的意義是為臨床常用的PVC導管表面進行多功能仿生設計提供了新的設計思路和方向；從應用的價值來看，該項工作不僅分別實現了兩個分子的各自功能，而且對於抗炎多肽使用了點擊化學的接枝方法，保證了抗炎多肽的功能區域完整。此外，以往雙分子進行接枝中，由於存在競爭位點，而位點不足時，接枝比例會無法精確控制；而該設計則通過將DOTA與Azide比例進行調整，間接實現了接枝量可控。本研究的積極成果不僅為多個功能分子表面修飾提供了新的解決方案，而且也為體外迴圈導管表面仿生設計提供了新的思路，巨大的潜在臨床潜力。
相關研究成果以“Nitric oxide-generating compound and bio-clickable peptide mimic for synergistically tailoring surface anti-thrombogenic and anti-microbial dual-functions”為題發表在國際著名期刊《Bioactive Materials》（https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2020.11.011）上，我校2018級碩士研究生於涵為該論文第一作者，我校熊開琴工程師，楊志祿研究員和成都市第三人民醫院心內科周名綱副主任醫師同為該論文的通訊作者；西南交通大學資料先進科技教育部重點實驗室/材料科學與工程學院為論文的第一通訊組織。該研究工作的發表得到了國家重點研發計畫及國家自然科學基金等項目的資助。
論文連結：
https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2020.11.011
於涵碩士研究生簡介：
西南交通大學，材料科學與工程學院，2018級在讀碩士研究生。主要研究方向為血液接觸的植入、介入器械表面多功能化設計與研究。
熊開琴工程師簡介：
西南交通大學，材料科學與工程學院，資料先進科技教育部重點實驗室，工程師。主要研究方向為心血管生物資料表面改性和生物相容性研究，聚焦改性血管支架（資料）植入正常或模型動物體內後的相互作用和病理機制；以第一/通訊作者在Bioactive Materials（2篇，IF: 8.724），Langmuir，RSC Advances等國際期刊共發表SCI論文4篇。
楊志祿研究員簡介：
西南交通大學，研究員，博士生導師，四川省傑出青年基金得主，西南交通大學“揚華學者”。現時，擔任KeAi旗下國際期刊Smart Materials in Medicine主編、Bioactive Materials編委及客座編輯、Engineered Regeneration編委。主要研究方向聚焦冠脈血管動脈粥樣硬化斑塊的病理發生機制、以及針對性用於冠脈/外周血管疾病治療的納米靶向藥物、藥物球囊及具有病灶治癒和血管組織修復功能的血管支架研究；以第一/通訊作者在PNAS，Advanced Science，Research，Biomaterials及Chemistry of Materials等國際知名期刊共發表SCI論文45篇。國際/國內會議大會報告、邀請報告10餘次。獲得授權發明專利16項（包括美國發明專利1項），其中發展的具有自主知識產權的“具有病灶治癒和血管組織修復功能的可降解支架塗層”科技已成功實現轉讓（轉讓費：1500萬）。
課題組主頁：https://faculty.swjtu.edu.cn/yangzhilu/zh_CN/index.htm
周名綱副主任醫師簡介：
西南交通大學附屬醫院、成都市第三人民醫院心內科，副主任醫師，任四川省心血管專委會委員、醫促會心血管專委會委員、成都市冠脈介入學組成員、中國胸痛中心認證核查專家。擅長心血管危重症救治、心肌梗死及高危複雜冠心病的介入治療和全程管理，熟練掌握和開展多種複雜先進的冠脈介入科技，CTO介入成功率90%以上，業務能力得到業界的廣泛認可。積極推廣普及冠心病介入科技，幫扶多家三級醫院開展冠脈介入診療工作。承擔及參與省市級課題4項，參編心血管專著1部，發表核心期刊論著10餘篇。