2021年1月28日，北京大學基礎醫學院生理學與病理生理學系孔煒教授和孫金鵬教授合作，在《Cell Research》上發表了題為“Cartilage oligomeric matrix protein is an endogenousβ-arrestin-2-selective allosteric modulator of AT1 receptor counteracting vascular injury”的研究論文，首次發現內源性血管緊張素II受體AT1的偏好性抑制機制，具有重要的理論意義。
G蛋白偶聯受體（GPCR）偏好性的激動或抑制可選擇性地調控下游訊號和相關功能，是近10年來GPCR藥物開發的熱點。AT1受體，屬於GPCR，參與了多種重大心血管疾病的發生發展。現時已發現內源性AT1受體的偏好激動分子或因素，包括Ang1-7和機械牽張力，這些因素往往促進心血管疾病的發展，囙此，體內可能也存在抑制AT1活力的內源性拮抗劑來維持血管穩態，但是否真正存在AT1受體的內源性拮抗劑尚不清楚。腹主動脈瘤是高度致死的心血管疾病，現時臨床尚缺乏有效的藥物治療策略。該論文發現血管細胞外基質蛋白COMP（cartilage oligomeric matrix protein）是一種內源性AT1受體的偏好性變構調控分子，通過選擇性抑制b-arrestin-2訊號，進而發揮抑制腹主動脈瘤的保護作用。COMP也是我們所知的文獻中第一個報導的GPCR內源性偏好性拮抗劑。人類編碼800多個GPCR，是否其他GPCR也存在類似的內源性拮抗劑，來維持組織穩態，非常值得將來繼續進行研究。
該研究首先通過病例對照試驗，發現腹主動脈瘤患者血漿COMP水准顯著下降，伴隨腹主動脈瘤患病風險的顯著增加。COMP缺陷顯著加重血管緊張素II誘導的小鼠腹主動脈瘤，提示COMP具有抑制腹主動脈瘤發生與發展的保護作用。機制上，COMP缺陷並不影響血管緊張素II的產生和AT1受體的表達，但PLA、SPR、哺乳動物細胞雙雜交和分子間BRET等實驗，提示COMP可與AT1的N端胞外區直接結合。有趣的是，COMP並不影響AT1下游G蛋白訊號，但選擇性抑制AT1-b-arrestin-2訊號及其相關的AT1受體構像變化。同位素競爭結合實驗表明，COMP只影響AT1/b-arrestin-2複合物的高親和力配體結合，但不影響AT1受體本身的配體結合。這些研究結果證實COMP是AT1-b-arrestin-2訊號的偏好性變構拮抗劑。COMP和AT1或COMP和b-arrestin-2的雙敲小鼠，血管緊張素II誘導後的腹主動脈瘤發生率顯著减少。COMP的EGF2結構域（53個胺基酸）介導了COMP與AT1受體胞外N端的結合，而在過表達EGF2類比肽可顯著抑制腹主動脈瘤的發生與發展，提示EGF2結構域具有潜在的臨床轉化應用意義。
北京大學基礎醫學院付毅副教授、北京大學第一醫院黃婭茜副研究員和山東大學基礎醫學院楊照副教授為該論文的共同第一作者，北京大學基礎醫學院孔煒教授和孫金鵬教授為通訊作者。該工作還受到劉劍峰教授、王憲教授、徐清波教授、高培教授、王文恭教授和郭偉教授等的支持與合作。該項研究獲得國家自然科學基金創新群體、傑出青年基金項目和國家重點研發計畫的資助。
原文連結：https://doi.org/10.1038/s41422-020-00464-8
（基礎醫學院）