載脂蛋白E（ApoE）是大腦內豐度最高的載脂蛋白之一，同時也是阿爾茨海默病的最大風險因素，但是致病機制一直不清楚。2021年1月26日，中國科學技術大學的劉强團隊在Neuron雜誌上發表了題為“Astrocytic ApoE reprograms neuronal cholesterol metabolism and histone-acetylation-mediated memory”的研究論文，揭示了ApoE對神經元的膽固醇代謝進行重程式設計的機制，以及這種代謝調控對神經元功能特別是學習記憶過程的影響，同時也揭示了ApoE4導致阿爾茨海默病的全新機制。
該研究首先發現了膠質細胞來源的ApoE顯著抑制神經元內的膽固醇合成途徑上關鍵酶，從而對神經元的膽固醇合成代謝進行抑制。ApoE通過抑制膽固醇的合成顯著累積了膽固醇合成的前體乙醯輔酶A。該研究發現，ApoE可以通過上調細胞核內乙醯輔酶A的水准，顯著增加組蛋白的乙醯化水准。神經元的功能，特別是學習記憶等認知功能的實現需要基因表達的精確調控，而錶觀遺傳調控機制，特別是組蛋白乙醯化與該過程密切相關。該研究表明，ApoE通過調控乙醯化組蛋白在啟動子區的水准，調控早期應答基因的轉錄。進一步的研究發現ApoE對神經元的代謝調控是依賴於其所攜帶的miRNA來實現的。重要的是，ApoE介導的神經元的代謝和錶觀遺傳調控表現為明顯的亞型特异性，ApoE4調控神經元膽固醇代謝和錶觀遺傳的能力顯著弱於ApoE3。這些結果揭示了ApoE4是通過對神經元代謝和錶觀遺傳的調控參與阿爾茨海默病的病理行程。
該項研究首次揭示了ApoE在大腦中的全新功能，闡明了膠質細胞來源的ApoE通過調控神經元的脂代謝和錶觀遺傳過程影響學習記憶的新機制，同時也詮釋了ApoE4如何作為阿爾茨海默病的高風險因數參與疾病的行程，對深入理解阿爾茨海默病的發病機制有著重要的意義。
劉强課題組的博士後李嘵會和張娟為本文的第一作者，劉强教授為通訊作者。該研究獲得了了科技部、中科院、國家自然科學基金委的資助，同時也得到了安徽省自然科學基金和中國科學技術大學的大力支持。
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https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273（21）00005-2
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