北大生命學院李程課題組與合作者揭示人類大腦進化的三維基因組調控機制

人類獨特的腦發育模式源於進化過程中基因組不斷積累的功能性突變。獼猴與人類具有較近的親緣關係,在人類大腦的起源、發育機制和腦疾病的研究中,獼猴是最理想的動物模型。

2021年1月27日,中國科學院昆明動物研究所宿兵研究員、北京大學生命科學學院李程研究員與中國科學院數學與系統科學研究院張世華研究員合作,以“3D Genome of macaque fetal brain reveals evolutionary innovations during primate corticogenesis”為題,在國際頂尖學術期刊《細胞》線上發表最新研究成果。該研究構建了靈長類迄今最高分辯率的大腦三維(3D)基因組圖譜,通過跨物種多組學分析和實驗驗證,揭示了三維基因組參與人類大腦發育的進化機制。

研究課題意象圖。圖中正在冥想的猴子表徵靈長類大腦和智力的進化

人類大腦起源於漫長的生命進化過程,其最顯著的改變是大腦的認知功能,反映在腦容量的顯著擴大和腦結構的高度精細化。在人類進化過程中,哪些遺傳改變造就了人類大腦是國際科學界長期力圖解决的重要科學問題。所有器官,包括大腦的形成都是通過發育過程來實現的。人類獨特的腦發育模式源於進化過程中基因組不斷積累的功能性突變。然而,由於物種間存在數以百萬計的序列差异,而其中只有少數的關鍵差异才具有重要的功能效應,如何將基因組中的關鍵序列差异與腦發育的調控改變之間建立因果聯系並解析其中的分子調控機制是頗具挑戰的課題。靈長類動物作為生物學和醫學研究模型已有近百年歷史。獼猴與人類具有較近的親緣關係,在人類大腦的起源、發育機制和腦疾病的研究中,獼猴是最理想的動物模型。

哺乳動物包括人類的基因組通常長約兩米,並折疊在僅有10微米的細胞核中。基因組在細胞核的三維空間中是有序折疊的。這樣的有序折疊對發育過程中細胞的增殖和有序分化是至關重要的。全基因組染色質空間構象捕獲(簡稱Hi-C)等最新高通量組學科技的開發為精細解析大腦發育過程中基因組的三維組織管道和分子調控機制提供了强大的工具。在該研究中,研究人員通過學科交叉合作開展了跨物種腦發育3D基因組的研究。他們利用Hi-C科技構建了中國獼猴胎腦神經發育高峰期的高分辨3D基因組圖譜。這是現時包括人類在內的靈長類大腦分辯率最高的3D基因組圖譜,達到了1.5kb分辯率,可以高精度地解析腦發育中基因組的空間組織管道,同時解析了獼猴胎腦的轉錄組圖譜、染色質開放區圖譜以及染色質錨定蛋白CTCF的分佈圖譜。綜合這些獼猴胎腦的多組學圖譜數據,研究人員首次構建了獼猴胎腦發育的染色質精細空間構象,鑒定了包括染色質區室、染色質拓撲結構域(簡稱TAD)以及染色質環(簡稱Loop)等不同尺度的染色質構象,以及基因組在大腦發育中發揮重要作用的調控元件(如增强子、啟動子等)。

研究專案設計與研究結果圖解(摘自《細胞》發表論文)

通過與已發表的公共數據綜合,研究人員進行了跨物種3D基因組的比較(人類、獼猴和小鼠),該研究發現了數量眾多的人類特异染色質結構,包括499個人類特异TADs和1266個人類特异Loops。這些人類特异Loops顯著富集增强子-增强子互作的調控模式,提示大腦發育在人類祖先中進化出更為精細的轉錄調控網絡。重要的是,通過綜合分析人腦發育的單細胞表達譜數據,發現這些人類特异Loops調控的基因在胎腦的SP(subplate)層顯著表達,由此推測人類特异Loops對SP層的人類特异發育模式可能發揮重要作用。胎腦SP層是腦發育早期神經環路及神經可塑性形成的重要腦層,在人類進化過程中SP層出現顯著擴張,其厚度可以達到皮層厚度的四倍左右。但在胎兒出生以後,該腦層逐漸消失,人們對其形成機制和功能瞭解較少。該研究結果首次為SP層在人類特异腦結構的發育和形成中的重要作用提供了證據。

此外,研究人員還發現,基因組中很多人類特异突變(包括點突變和結構變異等)位於TAD邊界區和Loop錨定區,可能導致在人類大腦發育中產生新的轉錄因數結合位點,並形成人類特异的染色質高級結構。例如,SP層特异表達的EPHA7基因是大腦發育中神經細胞分化的關鍵基因之一,該基因的上游存在多個人類特异序列突變,可能導致人類特异增强子的出現和人類特异Loop的形成。通過增强子敲除實驗,研究人員證實了EPHA7的人類特异調控網絡,干擾其功能會影響神經細胞分化的行程。

這一研究成果首次產生了非人靈長類動物的高精度三維基因組學圖譜資源,並利用大腦三維基因組的跨物種多組學分析,發現了人類特异的染色質結構和腦發育調控元件,為闡明人類大腦發育的進化機制提供了新思路和證據。中科院昆明動物所羅鑫副研究員和北京大學博士研究生劉玉婷和數學科學學院博士研究生黨大昌為論文的共同第一作者,宿兵、李程和張世華為論文的共同通訊作者。北京大學孫育傑教授對成像實驗提供了寶貴建議。該研究得到中國科學院、國家自然科學基金委、科技部和雲南省相關基金項目的資助。

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