中國科大在Ephexin家族蛋白自抑制與啟動的機制研究中取得進展

Ephexin家族蛋白是Ephrin-Eph通路下游重要的RhoGEF,負責啟動RhoGTPase。編碼Ephexin家族蛋白的基因的突變與多種神經系統疾病及腫瘤的發生發展密切相關。為了實現RhoGTPase時空尺度上的精准調控,Ephexin家族蛋白可以選擇自抑制和啟動的兩種構象狀態,但分子機制尚不明確。

Ephrin-Eph訊號通路通過調節下游Rho GTPase的活性調控細胞骨架動態變化,在神經發育及信號轉導、細胞極性、細胞遷移、代謝平衡等過程發揮關鍵作用。Eph受體是酪氨酸蛋白激酶受體家族最大的分支,其可以招募多種Rho GTPase調節蛋白複合物(RhoGEF和RhoGAP)發揮功能。Ephexin(Eph-interacting exchange protein)家族蛋白是Ephrin-Eph通路下游重要的RhoGEF,負責啟動Rho GTPase。編碼Ephexin家族蛋白的基因的突變與多種神經系統疾病及腫瘤的發生發展密切相關。為了實現Rho GTPase時空尺度上的精准調控,Ephexin家族蛋白可以選擇自抑制和啟動的兩種構象狀態,但分子機制尚不明確。

近日,中國科學技術大學生命科學與醫學部王朝教授課題組和上海交通大學Bio-X研究院朱金偉教授課題組合作在PNAS線上發表題為Double inhibition and activation mechanisms of Ephexin family RhoGEFs的研究論文,首次揭示了Ephexin家族RhoGEF雙重自抑制及啟動的分子機制。

本項工作發現Ephexin4 RhoGEF的自抑制包含兩個部分:1)其羧基端的SH3-HC串聯結構域能够與GEF酶活中心-DH-PH結構域相互作用,從而阻礙了RhoG的進入,抑制了催化反應;2)其氨基端的一段保守的多肽序列(IH多肽序列)也能結合到DH結構域上,抑制Ephexin4的酶活。

該工作運用結構生物學方法分別研究了Ephexin4的羧基端自抑制和雙重自抑制的三維結構資訊,詳細闡明了Ephexin4自抑制的結構基礎和分子機理(圖1)。有趣的是,結構分析顯示自抑制介面上關鍵殘基(如R706)在腫瘤中發生突變(R706L),這一突變將打破自抑制構象,從而啟動Ephexin4的酶活。生化實驗也證實了這一結構分析(圖1)。

圖1.Ephexin4的氨基端自抑制構象

本工作進一步探索了Ephexin4自抑制構象啟動的可能機制。作者發現,DLG1或Tip1蛋白的PDZ結構域可以結合Ephexin4羧基末端的PDZ結合序列(PDZ-binding motif,PBM);這一相互作用能够有效的啟動Ephexin4羧基端的自抑制。Ephexin家族蛋白氨基端的IH自抑制多肽序列“LY220Q”中的Tyr220據報導能够被Src等酪氨酸激酶磷酸化。結構分析及生化實驗證實這一磷酸化將大大降低抑制多肽與DH結構域的相互作用,從而打開自抑制構象(圖2)。重要的是,上述兩種Ephexin4的啟動機制在細胞裏也是同樣的工作機制。進一步研究表明,Ephexin家族其他蛋白以及另一個RhoG-GEF-SGEF也採用同樣的自抑制模式(圖2)。

圖2.Ephexin家族RhoGEF雙重自抑制和啟動分子機制示意圖

綜上,本項工作通過綜合運用結構生物學、生物化學和細胞生物學等方法,闡明了Ephexin家族蛋白雙重自抑制和啟動的分子機理,為相關神經系統疾病和腫瘤的發病機制提供了可靠的結構闡釋,並為相關藥物的開發提供了基礎。

中國科學技術大學王朝教授以及上海交通大學朱金偉教授為論文的共同通訊作者,中國科學技術大學博士研究生張猛和上海交通大學助理研究員林霖為論文的共同第一作者。中國科學技術大學為文章第一單比特。該研究工作獲得了無膜細胞器與細胞動力學教育部重點實驗室、微尺度國家研究中心、國家自然科學基金委和科技部等項目支持。

論文連結:https://doi.org/10.1073/pnas.2024465118

本文轉載於中國科學技術大學新聞網(http://news.ustc.edu.cn/index.htm),版權原作者所有,文章內容不代表平臺觀點或立場。如有關於文章內容、版權或其他問題請與我方聯系,我方將在核實情况後對相關內容做删除或保留處理!聯繫郵箱:yzhao@koushare.com

資料標籤: 科學 科普
本文標題: 中國科大在Ephexin家族蛋白自抑制與啟動的機制研究中取得進展
永久網址: https://www.laoziliao.net/doc/1656067023222447
相关資料
中國科大在渦旋光檢測手性結構領域取得重要進展
最近,中國科大工程科學學院微納米工程實驗室在利用渦旋光檢測結構手性研究領域取得重要進展,發現光子軌道角動量可以高效地探測結構的光學手性訊號。手性結構廣泛存在於自然界中,如DNA雙螺旋結構、植物卷鬚和貝殼等。該科技有望為後續手性光與物質相互作
標籤: 手性 科學 科普 角動量
國家天文臺聯合對歷史上第一個X射線黑洞雙星系統作出更精確量測
其中,中國科學院國家天文臺苟利軍研究員及學生趙雪杉、鄭雪瑩為《科學》論文的合作者,並作為第一作者及通訊作者在《天體物理學報》發表關於黑洞自轉精確量測的文章。
標籤: 雙星 x射線 天文 黑洞 黑洞效應 天鹅座
南京師範大學食品與製藥工程學院黃和教授團隊在Analytical,Chemistry期刊發表封面文章,腫瘤標誌物檢測新技術的開發
由於FEN1起到支持細胞增殖的作用,其表達水准可以反映細胞增殖速率。腫瘤細胞是一類過度增殖的細胞,腫瘤細胞中的FEN1通常處於高表達狀態。研究發現FEN1表達水准與乳腺癌、卵巢癌等腫瘤的惡性程度密切相關。囙此,FEN1被視為一種重要的腫瘤標
標籤: 腫瘤標誌物 科普
中科院高能物理研究所,|,慧眼天文衛星證認快速射電暴來自於磁星
2月19日,國際著名期刊《NatureAstronomy》線上發表了慧眼衛星最新觀測結果:慧眼衛星發現首個跟神秘的快速射電暴相關聯的X射線暴,確認其來自銀河系內的磁星SGRJ1935+2154,並在國際上首先證認該X射線暴包含的兩個X射線脈
標籤: 磁星 x射線 衛星 天文 高能物理 航空航太