腫瘤乏氧是實體瘤最常見、最普遍的微環境之一，不僅能够直接影響與腫瘤氧含量密切相關的治療手段如放射治療、光動力治療等，還會引起腫瘤局部微環境强烈的免疫抑制特性，進一步影響腫瘤治療效果。然而，腫瘤乏氧區域一般位於遠離腫瘤血管的區域（100-180μm），遠遠超過了氧氣和免疫調節藥物瘤內擴散的距離。囙此，如何設計構建具有腫瘤滲透效能的攜氧載藥系統以降低腫瘤乏氧、增强抗腫瘤免疫應答，成為腫瘤治療迫切需要解决的關鍵難題。
針對上述問題，中國科學院上海藥物研究所張志文團隊提出利用聚氟攜氧載藥系統改善腫瘤乏氧、增强抗腫瘤免疫應答的新策略。設計合成了一系列兩親性聚氟高分子SMA-PEG-Fn，發現基於SMA-PEG-F11的聚氟系統能够顯著改善腫瘤乏氧狀態，將腫瘤內部的氧含量提高10倍。在此基礎上進一步裝載光動力治療劑DiD和活性氧響應的吉西他濱衍生物，構建了聚氟攜氧載藥系統PF11DG。該系統具有良好的體外攜氧能力，在光照條件下能够大量產生活性氧，並引起吉西他濱的響應性釋放；在4T1模型中，PF11DG能够在腫瘤組織高效蓄積並滲透進入腫瘤深部區域；在光照條件下，PF11DG能够誘發腫瘤細胞發生免疫原性死亡，新增瘤內殺傷性T細胞和NK細胞比例，同時釋放吉西他濱，在殺死腫瘤細胞的同時，减少瘤內M2型TAM和MDSC等免疫抑制細胞的比例，增强抗腫瘤免疫應答，在4T1乳腺癌小鼠模型中生長抑制率為83%，而在PANC02胰腺癌模型中腫瘤生長抑制率可達94%，其效果顯著優於常規PCL-PEG膠束系統。該研究成果於2021年2月24日線上發表於國際權威期刊ACS Nano。
上海藥物所碩士生王志萬、鞏翔為共同第一作者，李亞平課題組張志文研究員為本文通訊作者。該研究獲得了國家自然科學基金、復旦大學-上海藥物所融合基金等項目的資助。
全文連結：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.1c00033
圖1聚氟攜氧載藥系統改善腫瘤乏氧聯合光動力治療增强抗腫瘤免疫應答