北京大學第三醫院,|,Nature,Communications同日刊登北醫三院國家婦產疾病臨床醫學研究中心兩項重要研究成果

卵巢癌是婦科致死率最高的惡性腫瘤,嚴重危害女性生命健康及生育能力。由於其異質性强及轉移率高,該疾病的早期診斷與治療一直是腫瘤領域研究的重點與難點。李默課題組主要從事腫瘤的分子發生與治療新策略研究。該研究受國家自然科學基金面上項目等資助,以及國家婦產疾病臨床醫學研究中心平臺資助。

2021年2月23日,北京大學第三醫院(北醫三院)李默課題組卵巢癌發生相關研究成果和喬傑閆麗盈課題組關於早期胚胎發育機制方面的研究成果,同時在國際學術期刊《自然通訊》(Nature Communications)上線上發表。

李默課題組

喬傑閆麗盈課題組

卵巢癌是婦科致死率最高的惡性腫瘤,嚴重危害女性生命健康及生育能力。由於其異質性强及轉移率高,該疾病的早期診斷與治療一直是腫瘤領域研究的重點與難點。李默課題組主要從事腫瘤的分子發生與治療新策略研究。近年來,主要通過化學生物學、分子生物學等交叉學科新技術,發現、解析臨床中重要科學問題。

原文連結:https://www.nature.com/articles/s41467-021-21519-3

此項研究中,李默課題組發現BRCA1伴侶基因BARD1的單突變(P24S或R378S)不產生致癌錶型,而當兩單突變順式存在時,則聯合產生致癌效應,導致BRCA1/BARD1複合體功能异常及基因組紊亂。該研究提出“非强錶型突變”驅動腫瘤發生的可能,揭示了人體內大量無錶型突變或“良性”突變的潜在危機,也為家族型卵巢癌/乳腺癌的早期診斷提供了重要依據;同時提示,BARD1類似突變腫瘤患者適用於PARP抑制劑的靶向治療。

BARD1雙突變導致BRCA1/BARD1複合體DNA修復异常及腫瘤發生

北京大學第三醫院李默研究員為該論文的通訊作者,李文靜博士生和顧曉陽博士後為該論文的共同第一作者。該研究受國家自然科學基金面上項目等資助,以及國家婦產疾病臨床醫學研究中心平臺資助。

此研究成果為該課題組系列研究成果之一。在課題組前期研究中發現,小分子多聚物PAR與抑癌基因BRCA1的分子聯系,揭示靶向化療藥物PARP抑制劑在卵巢癌與乳腺癌的作用機理,拓展了該化療藥物在臨床患者的適用範圍(Cancer Cell,Genes & Development,PNAS);同時,課題組積極開展交叉領域合作,在腫瘤細胞RNA代謝、CRISPR科技改良等方面也取得突出成績,為轉化醫學提供了新思路(Cell Research,Nature Chemical Biology,Science Advances)

哺乳動物胚胎發育起始於受精卵。胚胎在卵裂期發生合子基因組啟動(ZGA),不斷分裂、分化,形成具有內細胞團(ICM)和滋養外胚層(TE)細胞的囊胚。這一過程中發生了劇烈的轉錄和錶觀遺傳變化。喬傑團隊前期完成了對配子及早期胚胎各發育時期轉錄組、甲基化組等圖譜的繪製,為生殖領域相關研究提供了重要的線索。早期胚胎發育分子事件變化劇烈,同一階段不同胚胎及同一胚胎內不同的細胞間均存在較高異質性,這對於胚胎發育的轉錄和表觀遺傳學調控研究十分重要。

近日,喬傑閆麗盈團隊開發了一種單細胞多組學測序科技(scNOMeRe-seq),該科技可同時對單個細胞的RNA表達、DNA甲基化、染色質可及性進行分析。團隊利用這一科技首次對哺乳動物植入前胚胎在單細胞分辯率上多個層面的調控關係進行了全面聯合分析。

原文連結:https://www.nature.com/articles/s41467-021-21409-8

該研究的主要發現有:

1.利用胚胎中單細胞DNA甲基化資訊的特徵,成功實現了對從合子到八細胞發育階段的每個卵裂球進行遺傳譜系重建分析;在此基礎上,進一步研究發現,胚胎在前三次分裂過程中,胚胎中卵裂球間的轉錄異質性逐漸新增,細胞的不對稱分裂可能是導致卵裂球在前三次分裂過程中轉錄組異質性逐漸新增的主要原因;

2.既往研究發現,卵母細胞基因組在轉錄活躍的基因區高度甲基化,而在基因間區呈低甲基化。精子基因組在基因間區處於高甲基化水准。本研究發現,在植入前胚胎發育過程中,母本基因組高甲基化區域主要富集在基因區域,而父本基因組高甲基化區域主要富集在遠端的基因間區。結果提示,來源於卵母細胞和精子的等位基因間的DNA甲基化水准的差异在整個植入前胚胎發育過程中維持不變。進一步研究發現,在植入前胚胎發育過程中基因區域DNA甲基化與轉錄的正相關主要由母本基因組所致,父本基因區域的DNA甲基化與基因轉錄不相關;

3.通過對植入前胚胎的轉錄組和染色質開放性的動態變化進行綜合分析,發現了一系列可能參與調節ZGA過程的順式作用元件。包括多種組蛋白修飾(H3K4me3,H3K27ac和H3K27me3)在內的多個層面表觀遺傳學修飾,並發現重複元件精確調節這些順式作用元件的活性,可確保合子基因組的正確啟動。此外,單細胞水准轉錄因數活性和轉錄水准分析表明,Klf4、Rarg和Nr5a2在ZGA中可能具有重要作用;

4.研究確定了參與調節囊胚ICM/TE特异性轉錄調控網絡的順式作用元件,其中部分順式作用元件早在合子時期已被啟動,其餘部分在發育過程中逐步啟動。參與TE譜系特异性轉錄因數(Tcfap2a和Gata家族)在啟動TE分化和抑制ICM分化中起著雙重作用。

以上研究不僅為植入前胚胎發育過程中的功能性調控提供了新的見解,而且為錶觀遺傳調控機制的解析提供了啟示。

scNOMeRe-seq示意圖

北京大學第三醫院閆麗盈研究員和喬傑院士為該論文的通訊作者,王洋博士後、袁鵬博士、嚴智强博士和楊銘博士為該論文的共同第一作者。該研究得到了國家重點研發計畫、國家自然科學基金和北京大學臨床科學家計畫專項支持。

北醫三院國家婦產疾病臨床醫學研究中心成立於2014年,在中心主任喬傑院士的帶領下,研究領域重點圍繞生殖障礙性疾病研究、輔助生殖科技安全性、胚胎發育與遺傳診斷、生育力保護保存、圍產保健與胎兒醫學、婦科惡性腫瘤診治等,旨在建立針對女性生殖健康的全方位診療防控網絡體系。

現時,該中心擁有中國工程院院士1名、美國人文與科學院外籍院士1名,教育部“長江學者特聘教授”1名,並擁有10餘名突出人才,已成為一支集基礎研究、臨床實踐、公共衛生於一體的國家婦產疾病臨床研究團隊。團隊承擔了國家科技支撐計畫、國家重點研發計畫、衛生部公益性行業科研專項、國家自然科學基金委重點專項和創新研究群體項目等多項國家重大科研專案,榮獲國家科學技術進步獎二等獎3項、省部級一等獎3項、全國創新爭先獎1項,在NEJM、JAMA、Lancet、BMJ、Nature、Science、Cell等國際頂級期刊上發表學術論著300餘篇。

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