Nature,Communications刊發張玉忠教授團隊肝素外切酶家族研究新進展

肝素/硫酸乙醯肝素是一類是由己糖醛酸和己糖胺組成的二糖重複單元連接而成的硫酸化聚陰離子直鏈多糖,是一類重要的糖胺聚糖,廣泛存在於細胞膜表面、胞外基質及細胞質中。自1916年被發現以來,HP及其低分子製劑作為最重要的抗凝劑已廣泛應用於臨床治療。與此同時,高度複雜的結構嚴重阻礙了人們對HP/HS結構和功能的研究。

2月24日,中國海洋大學海洋生命學院、深海圈層與地球系統前沿科學中心張玉忠教授團隊與山東大學國家糖工程技術研究中心的李福川教授團隊等合作,在Nature Communications(《自然·通訊》)線上發表了題為“Discovery of exolytic heparinases and their catalytic mechanism and potential application”(外切肝素酶的發現及其催化機制及應用潜力研究)的研究論文。

肝素(Heparin,HP)/硫酸乙醯肝素(Heparan sulfate,HS)是一類是由己糖醛酸和己糖胺組成的二糖重複單元連接而成的硫酸化聚陰離子直鏈多糖,是一類重要的糖胺聚糖,廣泛存在於細胞膜表面、胞外基質及細胞質中。由於複雜多變的結構,使HP/HS能够與各種蛋白(如生長因數和成型素及其受體等)相互作用,從而參與一系列重要的生理和病理過程:如抗凝血、細胞黏附、炎症反應、細胞遷移、細胞分化、病原微生物感染、腫瘤發生發展等過程。自1916年被發現以來,HP及其低分子製劑作為最重要的抗凝劑已廣泛應用於臨床治療。與此同時,高度複雜的結構嚴重阻礙了人們對HP/HS結構和功能的研究。

細菌來源的肝素酶(Heparinase,Hepase)是一類多糖裂解酶,可通過β-消除反應特异性催化HP/HS多糖鏈中葡萄糖胺和糖醛酸殘基之間的糖苷鍵斷裂,從而生成在非還原端含有4,5-不飽和糖醛酸殘基的寡糖,是研究HP/HS結構和功能必不可少的工具酶。在本研究之前,已鑒定的肝素酶根據其底物特异性可分為三種類型:HepaseI,Hepase II和Hepase III,均為內切型裂解酶,而HP/HS糖鏈酶解測序所急需的外切型Hepase則始終未被發現和鑒定。

BIexoHep結構及“L”型反應通道示意圖

本研究從細菌基因組中首次發現和鑒定了五個新型的肝素酶:BIexoHep,BCexoHep,BTexoHep,BFexoHep和PAexoHep,它們與已鑒定的肝素酶同源性極低。底物降解模式研究發現,該類酶對HS/HP的降解是通過從糖鏈的還原端依次切除二糖組織進行的,僅產生不飽和二糖產物,是典型的外切酶,被命名為exoHepase。對代表性酶BIexoHep的結構研究發現,該酶由一個N端小的β折疊結構域、中央(α/α)5桶狀結構域和C端β-三明治結構域三部分組成。進一步對酶與底物複合物結構的研究發現,與已知的內切型Hepase不同,該類酶具有一個獨特的“L”型半開放底物催化反應通道,該通道具有一個帶正電的入口和帶負電的出口,可以嚴格控制HS/HP糖鏈進入、降解和二糖產物的釋放。此外,該研究還首次利用exoHepase初步建立了一種HP寡糖酶解測序方法。

BIexoHep外切模式示意圖

本研究首次發現一個肝素外切酶家族,不僅填補了肝素酶領域的研究空白,也為HP/HS的結構和功能研究提供了亟需的工具酶,對新型糖胺聚糖降解酶特別是肝素酶的發現和研究具有重要意義。

本研究論文由中國海洋大學、山東大學、青島海洋科學與科技試點國家實驗室等組織相關學者合作完成,研究工作得到了國家自然科學基金、科技部重點研發計畫、山東省重大科技創新工程和泰山產業領軍人才等項目的資助。

論文連結:https://doi.org/10.1038/s41467-021-21441-8

資料標籤: 外切酶 科學 科普
本文標題: Nature,Communications刊發張玉忠教授團隊肝素外切酶家族研究新進展
永久網址: https://www.laoziliao.net/doc/1656066779853709
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