2021年3月2日,中科院生物物理所楊鵬遠課題組與王凡課題組合作在《Cancer Research》雜誌發表題為“Hepatitis B-induced IL-8 Promotes Hepatocellular Carcinoma Venous Metastasis and Intrahepatic Treg Accumulation”的研究論文,闡述了乙型肝炎病毒(HBV)感染中HBx誘導趨化細胞因數IL-8表達、促進肝癌血管轉移和肝內調節性T細胞(Treg)浸潤的分子機制,為HBV相關肝癌的防治提供了新的理論基礎和干預策略。
肝癌是我國第二大致死癌症,其中HBV感染是肝癌發生的主要原因。全球超過50%的肝癌患者由HBV感染所引起,在我國約有7000萬的HBV陽性人群,約80%以上的肝癌為HBV導致。臨床研究表明,HBV陽性肝癌常伴隨出現血管轉移並在門靜脈處形成癌栓(PVTT),導致患者預後較差。而HBV感染如何誘發肝癌發生血管轉移及門靜脈癌栓形成的機制尚不清楚。
本文中研究人員通過對細胞因數/趨化因數array的篩選,找到了受HBV調控的炎性因數IL-8,並在多種HBV感染模型中得到了驗證。訊號機制研究表明,HBV編碼蛋白HBx通過MEK-ERK訊號通路啟動誘導IL-8的產生,IL-8通過與其受體CXCR1共同作用,導致血管內皮細胞緊密連接降低,通透性增强。
為此,研究人員構建了小鼠內皮細胞特异表達人CXCR1的轉基因小鼠,在體內研究IL-8-CXCR1訊號對腫瘤血管轉移的影響。在腫瘤細胞中過表達IL-8啟動IL-8-CXCR1訊號軸的體內試驗中發現,CXCR1活化可以顯著特异的增强癌細胞的肝轉移,但並不能再增强肺轉移。進一步的機制研究表明,IL-8-CXCR1訊號軸增强了肝血竇內皮細胞GARP表達,進而穩定了膜表面錨定的Latent-TGF-β,這一機制促進了肝血竇內皮細胞對Treg細胞的誘導分化,引起了癌症肝內免疫逃逸。該發現揭示了HBV相關的HBx/IL-8/CXCR1/TGF-β訊號級聯,誘發肝內Treg細胞聚集並增强肝癌血管轉移,為HBV相關肝癌的防治提供了新的理論基礎和干預策略。
該工作由中國科學院生物物理研究所、中國科學技術大學、海軍軍醫大學東方肝膽外科醫院和威爾康奈爾醫學院多家組織合作完成。中國科學院生物物理研究所楊鵬遠研究員和王凡研究員為本文的共同通訊作者,中國科學技術大學和中科院生物物理研究所聯合培養博士生張長路、生物物理所楊鵬遠組副研究員高雅楠、王凡組博士生杜成志、威爾康奈爾醫學院Geoffrey J. Markowitz博士和海軍軍醫大學東方肝膽外科醫院付靜博士為本文共同第一作者。該研究得到國家自然科學基金委和中國科學院的經費支持。
圖1.HBx-IL-8-CXCR1訊號軸促進HBV陽性肝癌血管轉移和免疫逃逸模式圖.
文章連結:https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/03/02/0008-5472.CAN-20-3453