近日，清華大學深圳國際研究生院生物醫藥與健康工程研究院副教授劉曉與合作者研究揭示中國漢族人群皮膚微生態宏基因組特徵，為進一步探索皮膚微生物功能和利用皮膚微生物改善皮膚狀態提供了理論基礎。
皮膚被認為是一個複雜的“生態系統”，棲息著各種各樣的細菌、真菌和病毒。這些微生物的集合被稱為皮膚微生物組或皮膚菌群（skin microbiota），對於維持宿主皮膚穩態和正常皮膚屏障功能有重要作用，菌群失調可引起一系列皮膚疾病。此前的皮膚菌群研究主要集中在歐美高加索人群，針對亞洲人群的皮膚菌群研究仍較少，尤其缺乏宏基因組學研究。
研究團隊首次對中國漢族人群的皮膚菌群進行了大樣本研究，對約300個健康個體的面部（額頭、鼻旁、面頰）共計822個樣本進行宏基因組測序，結合來自HMP公開數據的15名北美健康個體20餘個部比特共計538個宏基因組測序樣本，建立了首個跨人群的人類皮膚微生物組基因集（integrated Human Skin Microbial Gene Catalog，iHSMGC）。
人皮膚微生物組基因集（iHSMGC）構建流程圖
iHSMGC包含10930638個基因，相比於北美人群，團隊鑒定出4879024個新基因。基因集不僅為後期皮膚宏基因組研究的資料分析提供了重要工具，也極大拓寬了我們對皮膚微生物功能多樣性的認知。有趣的是基因豐度最高的基因富集於輔助因數和維他命的生物合成，這不僅對微生物的生長和生存至關重要，亦與皮膚健康緊密相關。此外，基因集中可見依克多因（Ectoin）等已應用於美白抗衰的生物活性分子，提示皮膚微生物組基因集是一個有待開發的巨大寶藏。
中國人群皮膚微生物組基因的功能富集
抗生素的濫用導致耐藥細菌的出現和廣泛傳播，每年近百萬人死於耐藥菌造成的感染性疾病。面對越來越嚴峻的細菌耐藥性形勢，加强耐藥菌株的監控以及對耐藥菌株特徵進行分析顯得尤為重要。精確地獲得耐藥菌株的DNA資訊（包括耐藥基因、毒力因數等特徵）對於耐藥菌株的分子流行病學和傳播機制研究至關重要。傳統的科技手段如PCR和脈衝場凝膠電泳（Pulsed field gel electrophoresis，PFGE）等得到的結果不够全面且精確度低，宏基因組測序科技結合生物資訊學分析成為研究細菌耐藥性的重要科技手段。該項研究首次展示了健康中國人群皮膚微生物組的耐藥抗性組（human skin resistome），發現正常皮膚共生菌如多種葡萄球菌（Staphylococcus spp）是體內重要的耐藥基因倉庫。整體而言，中國人群的耐藥基因（Antibiotic resistance genes，ARGs）數量顯著高於北美人群，但在兩種人群中均發現極低豐度的多重耐藥超級細菌。有趣的是，耐藥基因有顯著的部位差异性。
皮膚菌群的耐藥基因
與北美人群的皮膚菌群類似，中國人群中痤瘡丙酸桿菌、表皮葡萄球菌、馬拉色菌屬、痤瘡丙酸桿菌噬菌體等是主要的皮膚微生物；皮膚微生物間存在著顯著的個體差異性；對照北美數據，研究者發現7種細菌普遍存在於所有樣本中，與部位及種族無關：擬棒狀桿菌、痤瘡丙酸桿菌、顆粒表皮杆菌、金黃色葡萄球菌、頭狀葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌，提示這些菌可能在皮膚上起到相對保守的作用。此外，本項研究首次發現了一種在中國人群中明顯富集的微生物物種：奧斯陸莫拉菌（Moraxella osloensis）。
中國漢族人群面部皮膚微生物組成
研究團隊還發現兩類人群的皮膚微生物組均存在極强的個體差異性。面對如此複雜的多樣性，若能解析微生物群落組成的結構模式則可大大降低數據的複雜性。群體分型（stratification）已應用於腸道微生物中，被定義為“腸型”（enterotypes），可有效描述腸道微生物群落結構，對指導臨床實踐產生了積極的影響。在本項研究中，研究者首次報導皮膚微生物在中國人群的群體水准亦存在2種穩定的群落組成模式（命名為“皮膚型”cutotypes），分別是以奧斯陸莫拉菌（Moraxella osloensis）為主導的M型皮膚（M-cutotype）和以痤瘡丙酸桿菌（Cutibacterium acnes）為主導的C型皮膚（C-cutotype）。
中國漢族人群基於皮膚菌群的皮膚分型（cutotypes）
兩種皮膚型具有不同的微生物網絡特徵，皮膚型內部的微生物之間呈正相關，與外部微生物呈負相關。宏基因組基因功能富集提示C型皮膚微生物群落富集碳水化合物和甾醇代謝、脂肪酸合成等，M型皮膚微生物富集胺基酸、芳香族化合物代謝、耐藥性等。進一步的宿主臨床表現也顯示出明顯差异：C型皮膚水分油脂含量高，年輕人居多；而M型皮膚水分油脂含量偏低，膚色暗沉偏黃，老年人居多。基於皮膚型的這一新式分型將大大簡化微生物個體差異性的評估，方便人們抓住覈心模塊的主要差异特徵，進而實現潜在的個性化診斷和精准干預。
皮膚分型的基因功能富集差异及宿主皮膚特徵差异
本項研究成果以“人類皮膚菌群抗生素基因組和兩種皮膚型的表徵”（Characterization of the human skin resistome and identification of two microbiota cutotypes）為題線上發表於微生物學權威期刊《微生物組學》（Microbiome）上。復旦大學教授王久存、清華大學深圳國際研究生院副教授劉曉、德國萊布尼茲環境醫學研究所院士簡·克魯特曼（Jean Krutmann）和華大研究院聶超為本文的共同通訊作者，華大研究院李志明，復旦大學博士後夏晶晶、碩士研究生蔣劉一琦及博士研究生談益妹為本文共同第一作者。本研究獲得了國家自然科學基金、國家重點研發計畫、中國醫學科學院創新單元等項目的資助。
論文連結：
https://microbiomejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40168-020-00995-7
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