上海交大醫學院上海市免疫學研究所蘇冰教授課題組發現新型腸道間質細胞並揭示其在炎症過程中調控腸道幹細胞損傷修復機制

炎症和損傷通常能迅速激發腸道幹細胞增殖促進組織修復再生。腸道間質細胞長期以來被認為是一類相對簡單缺乏異質性的功能細胞。

北京时間3月4日淩晨,國際學術期刊《自然》以Research Article形式線上發表了上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所蘇冰教授課題組的研究工作“MAP3K2-regulated intestinal stromal cells define a distinct stem cell niche”。該研究首次發現腸道幹細胞底部存在一類被稱為MRISC的新型腸道間質細胞(圖1)。該研究結合單細胞測序、ATAC測序、報告基因小鼠、體外腸道類器官共培養體系以及腸道間質細胞原位注射等科技,系統揭示了MRISC細胞在腸道炎症和損傷過程中通過特异調控腸道幹細胞微環境的Rspo1-WNT訊號參與腸道上皮組織損傷修復的作用和機理,為腸道修復和再生及疾病臨床治療研究提供了新思路。

圖1.Working model

腸道幹細胞底部的MRISC腸道間質細胞通過感受炎症損傷誘導的ROS訊號,啟動MAP3K2-ERK5-KLF2訊號通路,上調R-spondin1表達,從而提高腸道幹細胞的Wnt訊號,促進其增殖加强其修復腸道上皮損傷的功能。

炎症和損傷通常能迅速激發腸道幹細胞增殖促進組織修復再生。腸道間質細胞是腸道微環境組分中的重要成員,在FGF、TGF-β、Hedgehog與PDGF等訊號調控下腸道間質細胞可分化為多種複雜群體,它們通過與淋巴細胞、髓系細胞、上皮細胞、和神經細胞的相互作用,協同調控腸道穩態以及上皮幹細胞的功能。借助譜系示踪科技,腸道間質細胞的功能異質性正在逐步得到闡明:不同的腸道間質細胞群體通過不同生長因數與細胞因數的分泌可有效調節腸道穩態與上皮結構完整性。然而,這些新發現的腸道間質細胞群體在腸道穩態維持與疾病條件下,如何精細調控腸道功能至今仍然不清楚。

腸道間質細胞長期以來被認為是一類相對簡單缺乏異質性的功能細胞。它們都表達CD140a、Col1a2、Vimentin等少數幾個標誌物,現時仍然缺乏精細研究其組織空間分佈和亞群的工具。近年來單細胞測序科技快速發展,揭示了腸道間質細胞是一大類認知較少、异常複雜且具高度異質性的間質細胞(Cell,2018)。Foxl1+特洛細胞(Nature,2018)及CD81+滋養細胞(Cell Stem Cell,2020)的發現,提示腸道可能存在多種分化不同且功能特异的腸道間質細胞亞群。現時領域裏對不同腸道間質細胞亞群的特徵、空間分佈、它們在組織損傷修復中的潜在功能、以及調節的細胞和分子機制仍知之甚少。囙此對新型腸道間質細胞亞群的身份鑒定,上游刺激訊號的發現,以及中下游轉錄和錶觀遺傳調控通路的闡明已成為間質細胞領域最基礎和重要的科學問題。腸道上皮發育分化依賴於腸道微環境中的Wnt-BMP對沖訊號的濃度梯度,但Wnt啟動劑R-spondins梯度形成的調控機制仍然不清楚。儘管已知腸道間質細胞是R-spondins的主要來源,但腸道“幹細胞巢”(Stem Cell Niche)中R-spondins的細胞來源仍有諸多爭議。同時,R-spondin1蛋白的轉錄、翻譯以及釋放的調控機理也不明了。

蘇冰教授課題組的該項研究首先發現進化保守的Thr/Ser蛋白激酶MAP3K2對DSS誘導的小鼠腸炎能通過維持損傷腸道中Lgr5+幹細胞的數量和功能起到關鍵的保護作用。MAP3K2是一個多器官組成性表達的絲/蘇氨酸蛋白激酶。在分子機制上研究人員發現Map3k2通過響應DSS誘導的損傷訊號上調R-spondin1的表達,介導MAPK訊號與Wnt訊號之間的互作;並確認腸道間質細胞是腸道炎症損傷訊號上調R-spondin1表達的關鍵細胞。為了精確確定受MAP3K2調控的腸道間質細胞的特徵和功能,研究人員利用單細胞測序科技發現並分離得到一群帶有CD90+CD81+CD34+CD138-特徵的腸道間質細胞,並命名為MRISC。通過腸道類器官共培養以及腸道原位細胞注射實驗,課題組成功證明了MRISC具有對腸道幹細胞特异的調節功能。並通過構建全新的Rspo1-tdTomato報告基因小鼠,揭示MRISC定位於腸道“幹細胞巢”的下方(圖2)。

圖2.MRISC位於腸道幹細胞Niche底部

圖片是Rspo1-tdTomato小鼠結腸通過免疫螢光染色的方法顯示MRISC(CD34+CD81+tdTomato+)(白色)位於腸道隱窩幹細胞底部。

為進一步研究MAP3K2特异調控新型腸道間質細胞MRISC中R-spondin1表達的分子機制並探索其錶觀遺傳的特徵,研究人員獲取了不同腸道間質細胞的ATAC-Seq數據,揭示MRISC有著與其他間質細胞非常不同的錶觀遺傳調控特徵(圖3),並發現MRISC的覈心轉錄調控因數KLF2直接受MAP3K2訊號調控。後續的體外實驗進一步發現了“活性氧(ROS)-MAP3K2-ERK5-KLF2”這一全新的誘導R-spondin1產生分子通路。通過同人腸道單細胞測序數據的比較分析,研究人員也找到了與小鼠MRISC對應的人的MRISC細胞,並猜測其同樣可能參與調控腸道炎症。

圖3.MRISC具有獨特的錶觀遺傳特徵

圖片顯示小鼠結腸MRISC,CD34SP,CD138+,Myofibroblast間質細胞ATAC-seq的熱圖結果,顯示同其它腸道間質細胞比較MRISC具有獨特的染色體開放區域。

本文借MRISC的發現對以上皮幹細胞微環境為靶點的炎症性腸病治療方案具有重要的指導意義,同時新建立的間質細胞示踪模型也將極大促進腸道微環境研究領域的發展。但更為重要的是,通過對MRISC以及其它腸道間質細胞亞群的鑒定,讓我們意識到間質細胞可能就像CD4+T淋巴細胞一樣,包含諸如參與I、II、III型免疫反應的效應T細胞、調節性T細胞以及濾泡輔助性T細胞等多個輔助性CD4+T細胞亞群,這些CD4+T細胞亞群的發現推動了T細胞領域近四十年的深入研究。囙此,MRISC以及其它主要間質細胞亞群標記系統的建立必將極大推動間質細胞在免疫、神經、腫瘤、代謝、衰老等生命科學重要過程中功能的闡釋;而人體內相對應的間質細胞主要亞群的發現和鑒定將同樣推動其在人類疾病如腸道腫瘤、食物過敏等炎症誘導疾病中作用的解析。

這項研究是蘇冰教授團隊通力協作的成果,也是蘇冰教授離開耶魯大學回國後加入上海交通大學醫學院開展的第一個課題。課題組伍寧波博士和孫宏翔博士是該論文的共同第一作者。伍寧波博士2012年開始啟動本課題的研究,受實驗室建設初期實驗條件限制,課題組用了近兩年的時間建立並逐步積累實驗所需基本條件,得到第一個錶型。之後在伍寧波博士和孫宏翔博士的精誠團結緊密合作和課題組的支持下,經過漫長的摸索最終聚焦到腸道間質細胞MRISC。

文章通訊作者蘇冰教授是上海交通大學王寬誠講席教授,上海市免疫學研究所所長,上海交通大學醫學院免疫與微生物系系主任。蘇冰教授同時兼任上海交通大學醫學院-耶魯大學免疫代謝研究院主任。蘇冰教授長期致力於MAPK和SIN1/mTOR調控的細胞信號轉導研究,取得了一系列突破性科學發現和成果。相關工作以通訊作者相繼發表於國際頂尖雜誌包括Cell,Nature Genetics,Nature,Nature Immunology,Immunity,EMBO J,Blood,Mol Cell等雜誌。近年來蘇冰教授課題組聚焦腸道黏膜免疫和炎症相關疾病的基礎研究,並與瑞金醫院、仁濟醫院等臨床科室合作開展臨床轉化研究。

該項研究還得到了來自包括新加坡免疫學聯網的Florent Ginhoux教授(上海市免疫學研究所客座教授)、Lai Guan Ng教授、Melissa Ng博士、中國科學院分子細胞科學卓越創新中心(生物化學與細胞生物學研究所)周斌研究員、何靈娟博士、曾藝研究員、耶魯大學Richard Flavell教授(兼任上海交通大學醫學院-耶魯大學免疫代謝研究院教授)、Manolis Roulis博士、瑞金醫院消化科鄒多武主任和博士生張堯以及上海市免疫學研究所的劉智多、陳磊、葉幼瓊及李華兵研究員、上海交通大學醫學院基礎醫學院程金科教授等在內的多方合作與鼎力支持。課題組的多位研究生尤其是趙曉贇和譚劍美同學為本研究做出了重要貢獻。文章作者也借此機會感謝國家自然科學基金委(項目3201101152、91942311、和31930035)、上海市科委(項目20410714000)和癌基因與相關基因國家重點實驗室的支持,感謝上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所流式平臺、單細胞測序平臺、顯微成像平臺、基因修飾動物平臺對此研究的鼎力支持,最後感謝蘇冰教授課題組的全體成員對本研究的支持。

論文連結:https://dx.doi.org/10.1038/s41586-021-03283-y

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本文標題: 上海交大醫學院上海市免疫學研究所蘇冰教授課題組發現新型腸道間質細胞並揭示其在炎症過程中調控腸道幹細胞損傷修復機制
永久網址: https://www.laoziliao.net/doc/1656066554687301
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