2021年3月10日,北京大學基礎醫學院、北大-清華生命科學聯合中心徐成冉課題組在Cell Research線上發表了題為“Sequential progenitor states mark the generation of pancreatic endocrine lineages in mice and humans”的研究論文(https://www.nature.com/articles/s41422-021-00486-w)。該研究確立了小鼠和人類胚胎胰腺內分泌譜系發育的新模型,同時也揭示了種屬間譜系發育過程中基因調控網絡的差异。
胰島內分泌細胞調控體內血糖穩態,其功能紊亂會導致糖尿病的發生。遺傳學研究表明,哺乳動物發育過程中,胰島內分泌細胞(α,β,δ,ε和PP細胞)起源於表達Ngn3基因的內分泌前體細胞(Endocrine Progenitor,EP)(圖1)。除此之外,人們對於胰島細胞譜系生成的具體路徑和調控邏輯知之甚少,這限制了對胰島細胞分化機理的深入研究,也限制了體外由胚胎幹細胞向胰島組織定向分化的應用研究。
圖1.胰腺內分泌譜系發生的舊模型和新模型
傳統的遺傳追跡方法雖然能够揭示細胞間的相互關聯,但卻無法確定發育過程中實際的分化模式和路徑。而近些年興起的單細胞組學科技,在一定程度上能够描繪出更加細緻的譜系分化路徑,但由於該方法的譟音,對鑒定低豐度的細胞類型、轉錄組表達差异小的細胞類型、以及細胞分化方向等方面能力有限,影響了我們對細胞分化過程的正確認識。徐成冉課題組結合了遺傳追跡和單細胞追跡方法的優點,構建了多種基因工程小鼠對低豐度的細胞類群進行富集,並對細胞的分化過程進行逐級追跡和單細胞解析,結合多種演算法分析和生物學驗證,最終揭示出胰腺內分泌譜系發生的複雜路徑。
該研究發現,EP細胞在發育過程中經歷了不同的細胞狀態,這些狀態提供了胰島內分泌細胞分化的系列時間視窗,順序性的產生特定內分泌細胞譜系(圖1)。ε細胞被認為是內分泌細胞的一種類型,但該研究發現ε是作為α和PP細胞的祖細胞而在發育過程中短暫存在;同時該研究還揭示了另一種類型的α/PP細胞的祖細胞,這說明α和PP細胞是由兩個獨立的路徑發育而來。同時,該研究還揭示了發育早期和後期不同的β細胞發育路徑。通過對人類胚胎胰腺進行類似的解析,發現人和小鼠譜系形成的路徑是相對保守的,但細胞組成比例和與譜系分化相關的基因調控網絡存在種屬間差异。
此研究不僅為研究胰腺內分泌譜系發生的分子機理奠定了基礎,也為指導體外胰島細胞再生提供了新的思路。Cell Research為此工作配發了亮點點評(https://www.nature.com/articles/s41422-021-00489-7)。北京大學基礎醫學院、北大-清華生命科學聯合中心徐成冉研究員為本文通訊作者,北京大學前沿交叉學院研究生(現為北京大學生命科學學院博士後)於欣欣、北京大學基礎醫學院博士後邱偉林、前沿交叉科學研究院博士生楊柳,以及北京市海澱區婦幼保健院王豔春醫生為第一作者。徐成冉課題組博士生何茂揚,王丹、張雨和博士後李林宸,北京市海澱區婦幼保健院張靜和王藝等人對本論文工作做出了重要貢獻。該論文涉及到的研究工作得到了北京大學基礎醫學院、北大-清華生命科學聯合中心、國家自然科學基金委和科技部的資助。
原文連結:https://www.nature.com/articles/s41422-021-00486-w