上海交通大學附屬九院張志願院士、楊馳教授團隊發表研究成果探討“抗炎-促血管”,聯合治療策略在治療心肌梗死領域的應用

近日,國際學術期刊《Science Advances》以Research Article的形式線上發表了上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院張志願、楊馳課題組的研究工作“Injectable hydrogel with MSNs/microRNA-21-5p delivery enables both immunomodification and enhanced angiogenesis for myocardial infarction therapy in pigs”。該研究首次探討了“抗炎-促血管”聯合治療策略在治療心肌梗死領域的應用。通過構建症響應性可注射水凝膠系統,響應性遞送介孔二氧化矽納米粒子MSN重塑巨噬細胞功能並調節炎症微環境,再者,MSN向內皮細胞遞送小分子核酸(microRNA-21)促進了微血管形成。在猪心肌梗死模型中,通過“抗炎-促血管”雙重作用促進了炎症環境下缺血心肌的恢復,有效的改善了心梗發生後的心臟功能。該研究創新性的提出“抗炎-促再生”的聯合治療策略,為炎性組織損傷修復提供了新的治療方案。

示意圖:炎性損傷區域響應性釋放MSN與microRNA-21分子,通過“抗炎-促血管”雙效作用,改善梗死後心臟功能。

組織損傷後出現炎症反應不可避免。越來越多的證據顯示炎症反應在組織損傷後穩態的重建中至關重要,並且特异性的炎性細胞亞群及其分泌的細胞因數相互作用形成的網絡直接影響細胞的增殖,進而影響組織修復。近年來發現損傷後過度的炎症反應會延遲組織修復,而在創傷微環境作用下形成的瘢痕會加重炎症反應。調控損傷區域的炎症微環境對於組織損傷修復這一過程非常重要。囙此,我們認為“抗炎-促再生”的聯合治療方法有望成為治療炎性組織損傷的新策略,能够更加有效的促進炎性組織損傷的修復,然而,目前尚未建立成熟的方法實現這一目標。

心肌梗塞(MI)仍然是世界範圍內主要的死亡原因之一。大量實驗已經證實,心肌梗死後强烈的炎症反應是造成心肌組織繼發性損傷的因素之一,導致MI後5年死亡率超過50%。囙此,調節巨噬細胞的極化功能、抑制心肌梗死後的炎症反應可作為一種新的治療策略減輕心肌梗死後心臟損傷,保護心肌組織。然而免疫治療方案僅僅能够通過降低炎症反應而遏制正在發生的心肌損傷,並不能修復已經發生的心肌損傷。如何挽救心梗早期損傷的心肌細胞,减少心肌細胞死亡,促進缺血區域的血管再生是心梗後心肌修復的關鍵。囙此,我們認為“抗炎-促血管”的聯合治療方法有望成為治療心肌梗死的新策略,更加有效的减少梗死後的心肌損傷,改善梗死後的心臟功能。

圖片顯示:環境響應性可注射水凝膠Gel@MSN/miR-21-5p,能够靶向性的遞送MSNs與microRNA至損傷區域,對正常區域沒有影響。

現時,已證實microRNA在血管生成和心血管疾病中均具有重要作用。越來越多的研究報導,心血管的發生、形成、成熟以及心血管疾病都受到一系列microRNA的調控,提示心血管的修復與microRNA可能具有緊密的聯系。在諸多的microRNAs中,以microRNA-21的研究居多,其靶基因也已逐步被證實。高通量篩選研究發現microRNA-21在血管內皮細胞中高水准表達。系列報導發現microRNA-21能够靶向作用於多個抗血管形成基因,從而促進血管化行程。然而,裸microRNA-21分子自幾乎沒有穿透細胞膜的能力。囙此,利用載體保護microRNA並將其傳遞到細胞中對於microRNA治療的功效具有重要的意義。

圖片顯示:小型猪心肌梗死模型上,Gel@MSN/miR-21-5p能有效的促進心肌梗死區域局部微血管的再生。

該研究利用介孔二氧化矽納米顆粒(MSNs)作為microRNA-21的遞送載體,將載有microRNA-21-5p的介孔二氧化矽納米顆粒MSN封裝進可注射水凝膠,構建了一種遞送microRNA-21-5的控釋系統Gel@MSN/miR-21-5p。該系統能够在局部炎症微環境中成功實現MSN/microRNA-21-5p複合體的按需控釋遞送。心肌梗死猪的實驗證明,MSN通過抑制梗死心肌內M1巨噬細胞的極化顯著抑制了炎症反應,再者,MSN向內皮細胞遞送microRNA-21-5p明顯促進了局部新血管的形成,挽救了缺血損傷的心肌細胞。通過“抗炎-促血管”雙重作用促進了炎症環境下缺血心肌的恢復,有效的改善了心梗發生後的心臟功能。該研究創新性的提出“抗炎-促再生”的聯合治療策略,以心肌梗死模型展開,建立了針對炎症性組織損傷修復的新方案,可以進一步擴展應用於口腔頜面部再生醫學與腫瘤的領域,為正在籌建的口腔與全身重大慢病(科技)部市共建國家重點實驗室起到了積極的推動作用。

這項研究是張志願院士、楊馳教授團隊通力協作完成的。課題組李岩博士後為本文的第一作者。受實驗室建設初期實驗條件限制,課題組用了近兩年的時間建立並逐步積累實驗所需基本條件,之後李岩博士後在課題組的支持下,經過長時間的探索與驗證,最終利用“抗炎-促再生”的聯合治療策略,有效的改善了心梗後心臟功能。

文章的通訊作者楊馳教授是上海交通大學口腔醫學院副院長,交大醫學院附屬第九人民醫院口腔外科主任,國家口腔疾病臨床醫學研究中心常務副主任。文章的共同通訊作者張志願院士是上海交通大學光啟講席教授,國家口腔疾病臨床醫學研究中心主任、國家級重點學科—口腔頜面外科學科帶頭人。

該研究還得到鄒多宏教授、陳鑫研究員、靳榮華博士、張英梅教授、黨明博士、曹浩醫生、董雲醫生、J. Justin Gooding教授、劉世宇副教授、蔡蔔磊副教授等在內的多方合作與鼎力支持。課題組的多位研究生包括陳露和白果為本研究做出了貢獻。

論文連結:https://advances.sciencemag.org/content/7/9/eabd6740/tab-article-info

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