納米酶是一類自身蘊含酶學特性的納米材料。它如同天然酶一樣，能够在溫和條件下催化酶的底物，呈現出與天然酶相同的酶促反應動力學和反應機制，並且可以作為天然酶的替代物應用於疾病的檢測。近幾年，研究者發現納米酶蘊含的氧化還原酶活性可以調節細胞中活性氧，比如催化腫瘤部位的H2O2產生羥基自由基，從而引起腫瘤細胞的凋亡。然而，由於腫瘤部位H2O2濃度有限而且納米酶與底物H2O2的親和力較低，產生的羥基自由基通常不足以有效地治療腫瘤。納米酶的腫瘤治療應用現時面臨如下兩個問題：一是如何提升納米酶與底物H2O2的親和力；二是如何提高腫瘤細胞中H2O2的濃度。
2021年03月12日，《ACS Nano》雜誌線上發表了中國科學院生物物理研究所/中國科學院納米酶工程實驗室閻錫蘊院士團隊的最新研究進展。研究人員針對上述問題，設計了一種新型納米酶，即硫鐵礦（FeS2）納米酶。研究者發現這種納米酶結合H2O2底物的親和力極高，催化H2O2的效率（kcat/KM）比傳統Fe3O4納米酶高4144倍；比天然辣根過氧化物酶高3086倍。使用第一性原理計算方法探究其原因，發現與傳統的Fe3O4納米酶相比，硫鐵礦（FeS2）納米酶與底物H2O2相互作用時配比特結合的共價鍵更短，而且表面含有很多溝壑狀結構，使其與底物的結合能力更强，囙此能够催化腫瘤部位有限的H2O2，產生大量的羥基自由基，引起腫瘤細胞的凋亡。
更有趣的是，硫鐵礦納米酶不僅對H2O2有很高的親和力，而且還能够自身產生H2O2。這是由於硫鐵礦納米酶同時還具有谷胱甘肽氧化酶的活性，可以氧化細胞中的還原型谷胱甘肽（GSH）生成H2O2，生成的H2O2又可作為過氧化物酶的底物。囙此，硫鐵礦納米酶蘊含的兩種類酶效應，谷胱甘肽氧化酶和過氧化物酶，構成自級聯反應，能够持續地產生羥基自由基，引起更多腫瘤細胞的凋亡。此外，谷胱甘肽氧化酶活性還會引起GSH的消耗，而GSH是膜脂修復酶--谷胱甘肽過氧化物酶4的輔因數，它的耗竭會導致後者的失活，使得細胞中的脂質過氧化物不能被有效清除，引起細胞的鐵死亡。
硫鐵礦納米酶同時引起腫瘤細胞凋亡和鐵死亡的特性，使其在含有KRAS突變的、凋亡抗性的耐藥腫瘤細胞中，依然表現出高效的腫瘤治療效果。另外，研究者還對硫鐵礦納米酶的生物安全性進行研究，結果表明它的細胞殺傷效果具有腫瘤特异性，這主要是因為腫瘤細胞比正常細胞代謝更加旺盛，產生更多的H2O2，使納米酶催化產生更多的羥基自由基；而且腫瘤細胞需要更多GSH來維持氧化還原平衡，囙此對GSH耗竭更加敏感；同時，腫瘤細胞的快速生長需要更多的鐵離子，所以更容易發生鐵死亡。此外，硫鐵礦納米酶還具有良好的生物降解性，腫瘤特异性殺傷效果和生物降解性為它的體內應用提供了安全性保障。
高活性的硫鐵礦納米酶克服了傳統過氧化物納米酶對H2O2親和力低的問題，能够催化腫瘤部位有限的H2O2產生大量的羥基自由基。同時，硫鐵礦納米酶的新活性--谷胱甘肽氧化酶活性的發現，不僅能為其過氧化物酶活性的發揮提供底物H2O2，而且能催化氧化谷胱甘肽，引起細胞鐵死亡，從而實現腫瘤的凋亡-鐵死亡協同治療。重要的是，硫鐵礦納米酶無需其他任何幫助，單一資料即可實現高效、安全的腫瘤治療效果，表明它具有很大的臨床轉化潜力。
該工作由中國科學院生物物理研究所、揚州大學和深圳市第二人民醫院合作完成，深圳市第二人民醫院的聶國輝教授、中國科學院生物物理研究所的閻錫蘊院士、高利增研究員和範克龍研究員為本文的通訊作者。孟祥芹博士生、李丹丹博士為本文的共同第一作者。該研究得到國家重點研發計畫、國家自然科學基金、中科院創新交叉團隊和中科院青促會等項目的資助。
示意圖.高效-自級聯的硫鐵礦納米酶用於腫瘤的凋亡-鐵死亡協同治療
文章連結：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.1c01248