人類歷史上的每次新發病毒大流行總是對社會發展造成了巨大的影響。隨著愈漸明顯的氣候變化以及全球交流的增多,新發病毒的暴發可能更為頻繁。為了應對未來可能暴發的新發和再現病毒疫情,我們迫切需要開發有效的抗病毒藥物,尤其是針對不同病毒中的保守靶點的廣譜抗病毒藥物。
日前,上海科技大學免疫化學研究所楊海濤教授與復旦大學薑世勃/陸路團隊聯合在《細胞》雜誌發表綜述,總結了現時主流的抗病毒藥物共同靶點以及針對這些靶點的抗病毒藥物的開發,為應對未來可能出現的新發病毒流行提供藥物開發策略。
文章首先總結了現時主流抗病毒藥物的靶點,包括介導病毒與細胞受體識別的病毒表面蛋白(surface protein,SP)的受體結合亞基、介導膜融合的病毒SP跨膜亞基、細胞上的受體、切割SP所需的宿主細胞蛋白酶、RNA病毒的基因組複製所必需的RNA依賴的RNA或DNA聚合酶(RdRp和RdDp)以及切割病毒前體蛋白的病毒蛋白酶。
針對以上主流靶點,文章總結了相應靶點的代表性藥物以及藥物作用機制,同時剖析了各靶點的優、劣勢以及廣譜性的差异,最後提出了多層次的針對新發病毒的藥物開發策略。
文中指出,當面對新發病毒時,首先需要有效的病毒測序和分離平臺。如果鑒定發現該新發病毒來自已知病毒屬,則可由儲備的抗該屬病毒藥物的聯合應用(即雞尾酒療法)加以治療。該雞尾酒療法可由靶向DNA/RNA聚合酶的廣譜抗病毒藥物和2-3種針對SP跨膜亞基或病毒蛋白酶等同屬內廣譜靶點的藥物組成。如果該新發病毒來自未知的病毒種屬,但與已知病毒具有一定同源性,則可先使用廣譜病毒抑制劑,如利巴韋林(ribavirin)和法匹拉韋(favipiravir)等,進行治療。同時,需要通過已經建立的快速篩選科技鑒定新的抗病毒藥物。如果通過與已知病毒的序列對比,能得到病毒的SP以及SP上的受體結合域序列,可以用以上的蛋白進行快速的抗體篩選。如果不能,可能需要將整個病毒作為誘餌,或者直接測試患者B細胞培養上清的抗病毒活性,在不完全瞭解病毒特徵的情况下找到有效的單尅隆或者多克隆抗體。總之,廣譜抗病毒藥物構成治療新發病毒的第一道防線,快速的篩選系統構成第二道防線。
該論文聚焦於面臨新發病毒疫情時藥物缺乏的難題,在總結現時的抗病毒藥物開發經驗的同時,提出了針對新發和再現病毒的多層次多角度的藥物開發策略,為應對未來可能暴發的新發和再現病毒大流行提供了應對思路。上海科技大學免疫化學研究所楊海濤教授與復旦大學薑世勃教授為論文的共同通訊作者。
楊海濤,上海科技大學免疫化學研究所副所長、研究員、課題組長(PI)/生命科學與技術學院常任(Tenure track)副教授。
論文連結:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00163-X
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