醫藥生物技術國家重點實驗室,|,PNAS,|,石雲團隊發現LTP的維持機制

突觸長時程增强被認為是學習和記憶的細胞和分子基礎之一。强直刺激謝弗側枝纖維能誘發CA1神經元產生長時間的突觸訊號增强,即LTP。主要的分子事件是突觸後膜AMPA型谷氨酸受體表達量的新增和功能的增强,從而介導“增强型”的突觸傳遞。以往有大量研究表明AMPA型谷氨酸受體的亞基GluA1對LTP的表達至關重要。

突觸長時程增强(LTP)被認為是學習和記憶的細胞和分子基礎之一。最經典的LTP研究模型是海馬體謝弗側枝向CA1錐體神經元投射的突觸聯接(Shaffer collateral-CA1)。强直刺激謝弗側枝纖維能誘發CA1神經元產生長時間的突觸訊號增强,即LTP。主要的分子事件是突觸後膜AMPA型谷氨酸受體表達量的新增和功能的增强,從而介導“增强型”的突觸傳遞。以往有大量研究表明AMPA型谷氨酸受體的亞基GluA1(亦稱GluR1)對LTP的表達至關重要。

近日,南京大學醫藥生物技術國家重點實驗室(模式動物研究所)石雲團隊在PNAS發表題為The amino-terminal domain of GluA1 mediates LTP maintenance via interaction with neuroplastin-65的科研論文,揭示了海馬CA1錐體神經元長時程增强(LTP)的重要分子機制。

在該研究中,作者發展了一種基於CRISPR/Cas9的單神經元基因敲除和替換的方法。發現在CA1神經元敲除內源AMPA受體亞基GluA1、GluA2和GluA3的條件下,表達GluA1可以挽救LTP,而表達ATD(amino-terminal domain)截除的GluA1(GluA1△ATD)則不能挽救LTP,說明GluA1的ATD對於LTP起關鍵作用。通過免疫沉澱和蛋白質譜分析,作者發現GluA1通過ATD和細胞粘附分子neuroplastin-65(Np65)互作。Np65高表達於海馬CA1神經元,並與GluA1共定位於樹突及樹突棘。使用CRISPR/Cas9敲除Neuroplastin則導致AMPA受體介導的突觸傳遞顯著受損,同時也導致LTP維持的受損(圖1)。在敲除Neuroplastin的神經元中,過表達Np65則可以挽救AMPA受體介導的突觸傳遞和LTP,而過表達Neuroplastin的另一種剪接形式Np55則不能挽救LTP。另外,作者還發現GluA2(Q)介導的LTP不依賴於其ATD和Np65。

綜上,該研究揭示了GluA1通過與Np65相互作用並介導突觸傳遞和LTP的維持。該研究的創新發現主要有以下幾點:第一、作者發現LTP的誘導表達和維持是相對獨立的過程,以往的研究往往沒法將兩者區分開來。第二、過去知道晚期LTP(幾個小時以上)的維持需要轉錄和翻譯的參與,早期LTP(1小時以內)的維持機制並不清楚,本文清楚揭示早期LTP的維持需要GluA1和Np65互作。第三、以往研究LTP主要集中在細胞內的訊號分子,而本文作者發現突觸間隙粘附分子在LTP中起重要作用。

南京大學博士生蔣朝華為該文的第一作者,首都醫科大學副教授魏夢萍為共同第一作者,南京大學石雲和首都醫科大學張晨教授為該文的通訊作者。原文連結:https://www.pnas.org/content/118/9/e2019194118

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