新型冠狀病毒是全球新冠肺炎大暴發的罪魁禍首。新冠病毒是單鏈RNA病毒，其RNA基因組是調控病毒感染的重要因數。新冠病毒的RNA基因組非常小，所編碼的蛋白質數目也很有限，病毒的生命週期極大依賴宿主細胞中的蛋白質因數來完成。解析新冠病毒RNA基因組的在宿主細胞內的分子結構，確定與其相互作用的宿主因數，有助於開發治療新冠肺炎的特效藥物。
近日，清華大學生命科學學院張强鋒課題組與中國醫學科學院王健偉課題組、清華大學醫學院丁强課題組合作，解析了人細胞內新冠病毒RNA的全基因組結構。基於細胞內的病毒RNA結構數據，張强鋒課題組依靠新開發的人工智慧算灋工具PrismNet，預測了大量結合新冠RNA的宿主蛋白質因數。令人振奮的是，研究團隊發現，一些宿主因數已有的靶向藥物，可以經過重定位在細胞內抑制新冠病毒感染，是抗新冠肺炎的潜在候選藥物（圖1）。
圖1.解析新冠病毒體內RNA結構，並基於結構發現相關宿主因數，篩選潜在抗病毒重定位藥物
RNA結構是RNA功能和調控的基礎。長期以來，科研工作者通過X射線晶體繞射、核磁共振、冷凍電子顯微鏡等方法解析了大量RNA結構，揭示了各種RNA結構與功能關係。近年來一些新的結構解析方法給開發出來，結合細胞內的人為RNA化學修飾和深度測序科技，在全轉錄組水准檢測細胞內的RNA二級結構。這些新的RNA高通量科技，揭示了大量RNA結構參與轉錄後調控的規律和機制。
張强鋒課題組自建立起一直致力於研究RNA結構，專注於新技術的開發和應用，並進一步利用這些新方法深入理解RNA結構的科學意義及醫學應用。在之前的工作中，張强鋒課題組利用兩種RNA結構新技術（icSHAPE科技與PARIS科技）解析了寨卡病毒的RNA基因組結構。寨卡病毒在2007年暴發，其病毒基因組可以大致分為流行的亞洲株系和非流行的非洲株系。該課題組的研究發現了一個在亞洲株系中特异存在的RNA結構元件，實驗驗證表明該結構元件可能會提高病毒的感染力，為流行病毒株系導致的病毒大流行提供了新的解釋。
張强鋒課題組還致力於開發新的人工智慧方法來解决複雜的生物學問題。在一個與該新冠病毒RNA結構研究同時發表的工作中，該課題組通過綜合對應的細胞內RNA結構資訊和RBP結合資訊，開發了一個可以準確預測RNA結合蛋白（RBP）的結合位點及其變化的深度神經網路PrismNet（圖2）。RBP在轉錄、RNA代謝以及翻譯過程中起重要的調控作用。CLIP實驗科技作為RNA研究最重要的科技之一，可以解析RBP在整個轉錄組上的結合圖譜，是系統理解一個RBP功能及其調控機制的基礎。多年的科學研究積累了大約200個基於CLIP實驗的RBP轉錄組結合圖譜，是研究RNA調控的重要資源。PrismNet的一個重要應用價值在於大大擴充了這個資源。比如，對於任意一個RBP，只要在任意一個細胞背景下做了CLIP實驗，PrismNet就可以通過構建準確的深度神經網路模型，把該RBP的結合資訊外推到其他解析了RNA結構的細胞背景中。
圖2.人工智慧方法PrismNet的構建及應用
疫情暴發後，張强鋒課題組迅速行動，與中國醫學科學院王健偉課題組以及清華大學丁强課題組通力合作，致力於解析新冠病毒感染的分子機制，發現抗病毒的特效藥物。基於課題組之前的科技優勢，張强鋒課題組利用icSHAPE科技解析了感染細胞內新冠病毒RNA基因組的二級結構圖譜並搭建了二級結構模型。通過結構模型，作者找到了大量保守的RNA結構元件，並通過反義多聚核酸（ASO）干擾、結構突變等實驗手段驗證了一些RNA元件對病毒生長的作用。
更重要的是，課題組利用解析得到的新冠病毒的RNA結構和上文提到的人工智慧方法PrismNet，準確預測了多個與新冠病毒RNA相互作用的宿主蛋白，並對其中一部分相互作用及其功能相關性進行了實驗驗證。針對這些宿主因數，合作團隊找到了多個的市場上已有的靶向藥物。實驗表明，經過這些藥物處理的細胞感染新冠病毒的能力大大减弱了。這意味著，這些重定位藥物可以為治療新冠肺炎提供新的潜在候選治療方案。
該研究工作在《細胞》（Cell）期刊和《細胞研究》（Cell Research）期刊上同時發表。其中新冠病毒RNA基因組結構解析和藥物重定向的工作發表在《細胞》期刊上（2月9日），題為“通過細胞內新冠病毒RNA結構發現靶向宿主蛋白的重定位藥物”（In vivo structural characterization of the SARS-CoV-2 RNA genome identifies host proteins vulnerable to repurposed drugs）；研究中所使用的預測細胞內RNA-蛋白質相互作用的人工智慧方法發表在《細胞研究》期刊上（2月23日），題為“使用人工智慧方法基於細胞內RNA結構預測蛋白質-RNA動態相互作用”（Predicting dynamic cellular protein–RNA interactions by deep learning using in vivo RNA structures）。
清華大學張强鋒副教授、中國醫學科學院王健偉教授以及清華大學丁强研究員為新冠病毒論文的共同通訊作者；清華大學博士後孫磊、清華大學博士生李盼、清華大學博士生鞠曉輝、中國醫學科學院博士後饒健、清華大學博士生黃文澤為該論文共同第一作者。同時，張强鋒副教授也是人工智慧方法論文的通訊作者；清華大學博士後孫磊，博士生徐魁、黃文澤等為該論文共同第一作者。研究工作獲得國家自然科學基金委、科技部重點研發計畫、清華大學春風基金，北京結構生物學高精尖創新中心、清華-北大生命聯合中心等資助。
論文連結：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674（21）00158-6（新冠病毒論文）
https://doi.org/10.1038/s41422-021-00476-y（人工智慧方法論文）
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