中國科大在腫瘤細胞調控糖酵解和線粒體呼吸代謝平衡機制方面取得新成果

腫瘤細胞利用糖酵解,一方面通過從微環境中攝取大量葡萄糖來滿足其快速增殖的需求,另一方面也避免了由線粒體呼吸產生的有害物質ROS。在缺乏穀氨醯胺條件下,細胞質中糖酵解和線粒體中呼吸鏈代謝是如何調整和取得平衡,迄今仍不十分清楚。

3月27日,中國科大微尺度物質科學國家研究中心和生醫部吳緬教授,劉連新教授和哈爾濱醫科大學腫瘤醫院張清媛教授合作在國際著名學術期刊Advanced Science線上發表題為“DDIT3 Directs a Dual Mechanism to Balance Glycolysis and Oxidative Phosphorylation during Glutamine Deprivation”的研究論文。

無氧糖酵解和有氧線粒體呼吸是細胞中提供能量的兩大主要管道,早年的研究發現:腫瘤細胞即使在有氧環境下也傾向於利用糖酵解來獲得能量,這一現象被稱之為“瓦博格效應(Warburg effect)”。腫瘤細胞利用糖酵解,一方面通過從微環境中攝取大量葡萄糖來滿足其快速增殖的需求,另一方面也避免了由線粒體呼吸產生的有害物質ROS(活性氧類)。除了葡萄糖,腫瘤對穀氨醯胺有著很强的成癮性,穀氨醯胺在維持腫瘤的氧化還原穩態、生物大分子合成等過程中也同樣扮演著不可或缺的功能。由於腫瘤細胞對穀氨醯胺需求量大,腫瘤環境中常常呈現穀氨醯胺缺失,為了保證腫瘤自身的存活,腫瘤會對自身的代謝進行所謂重程式設計。在缺乏穀氨醯胺條件下,細胞質中糖酵解和線粒體中呼吸鏈代謝是如何調整和取得平衡,迄今仍不十分清楚。

劉連新/吳緬/張清媛合作發現,在穀氨醯胺饑餓的應激條件下,GCN2-ATF4軸轉錄上調內質網應激蛋白DDIT3,而DDIT3會進入細胞核作為轉錄因數負調控TIGAR(果糖-2,6-二磷酸酶)從而促進糖酵解,以保證在穀氨醯胺饑餓時,提供足够的ATP使腫瘤很好地存活;另一方面,DDIT3通過進入線粒體而借助線粒體中的水解酶LONP1降解電子傳遞鏈蛋白COQ9及COX4,抑制線粒體氧化磷酸化,减少產生過多的ROS對細胞造成損傷。DDIT3通過這樣的雙重機制既保證了由糖酵解產生足够的能量,又避免了過多的由線粒體呼吸產生的有害物質ROS,確保腫瘤有效地克服了穀氨醯胺缺失給細胞帶來的不利影響。裸鼠成瘤實驗表明,在穀氨醯胺缺失飼料餵養下,DDIT3-敲除的荷瘤生長能够被明顯地抑制,提示DDIT3具有促癌功能。

中國科大生醫部劉連新教授,吳緬教授和哈爾濱醫科大學腫瘤醫院張清媛教授為本文的共同通訊作者,吳緬教授的博士生李明月為該論文的第一作者。中國科大實驗中心施榮華對ECAR和OCR實驗提供了科技幫助。該研究得到了基金委和科技部的基金資助。


DDIT3調控糖酵解和線粒體呼吸分子機制的示意圖

原文連接:http://doi.org/10.1002/advs.202003732

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本文標題: 中國科大在腫瘤細胞調控糖酵解和線粒體呼吸代謝平衡機制方面取得新成果
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