腫瘤耐藥是導致腫瘤治療失敗的主要原因之一,極大地限制了癌症藥物的選擇和使用。耐藥性腫瘤細胞主要通過細胞膜表面的藥物外排泵(P-gp)將化療藥物外排,雖然直接抑制藥物泵的外排功能是解决這一耐藥機制的一種方案,但是現有的策略往往忽視了藥物泵在保護正常組織免受有毒异物的侵害,以及廣泛分佈的內源性代謝物的傷害作用。例如,藥物外排泵是血腦屏障(BBB)和腸道的主要保護機制,可以幫助避免任何有毒物質進入大腦和血液系統(圖1)。囙此,如何選擇性的抑制腫瘤細胞膜上的藥物外排泵,對於解决腫瘤耐藥性至關重要。
針對這一難題,國家納米科學中心王海研究員和馬里蘭大學何曉明教授合作,設計製備了基於碳納米洋葱和氧化矽雜化納米材料,並在其表面修飾褐藻素,通過該載體同時攜帶化療藥物和藥物外排泵抑制劑,實現耐藥性腫瘤細胞的逆轉,避免對正常組織保護能力的干擾。相關研究成果“Carbon nano-onion-mediated dual targeting of P-selectin and P-glycoprotein to overcome cancer drug resistance”發表於Nature Communications(https://doi.org/10.1038/s41467-020-20588-0)。
該工作中,研究人員首先利用納米藥物表面褐藻素定點靶向腫瘤微環境中血管組織高表達的P-selectin蛋白。並在普通2D培養血管內皮細胞、類比活體血液流動的微流體器件和3種不同小動物腫瘤模型上進行驗證,明確了該納米藥物靶向腫瘤血管的能力。然後,利用碳納米洋葱的光熱轉換能力,通過雷射來控制、釋放與藥物泵競爭性結合的抑制劑,抑制其藥物外排功能從而逆轉腫瘤細胞的耐藥性。研究人員在兩種耐藥性腫瘤模型(NCI/ADR-RES和A2780ADR)中發現該納米藥物可以有效協助化療藥物與其靶點的結合,避免被外排出腫瘤細胞。進一步在活體小動物水准上,也明確了該納米藥物有效逆轉腫瘤細胞耐藥性的能力,可以達到良好的治療效果。
馬里蘭大學大學生Yutong Liang和國家納米科學中心特別研究助理印悅博士為本論文的第一作者,王海研究員和何曉明教授為通訊作者。
圖1.通過靶向腫瘤血管和藥物外排泵實現克服腫瘤抗藥性的工作機理示意圖