中國科學院生物物理研究所蔔鵬程課題組和其合作者發現肌酸通過啟動Smad2/3訊號通路促進腫瘤轉移

結直腸癌是世界第三大癌症,發病率和死亡率高,且易於轉移。其中,肝臟是結直腸癌的主要轉移器官,肝轉移是結直腸癌致死的主要原因。機制研究中,研究人員發現肌酸能够通過啟動Smad2/3,上調Slug/Snail的表達,促進腫瘤細胞的浸潤和轉移。肌酸能够新增健康人群肌肉質量和運動能力,卻能够促進癌症患者腫瘤轉移。

結直腸癌是世界第三大癌症,發病率和死亡率高,且易於轉移。其中,肝臟是結直腸癌的主要轉移器官,肝轉移是結直腸癌致死的主要原因。越來越多的研究表明,非遺傳因素如細胞代謝异常,在腫瘤轉移中發揮重要作用,囙此,腸癌細胞的代謝特徵及其調控機制,將會提升我們對腸癌發生和轉移的理解和干預能力。

肌酸是一種自然存在於哺乳動物體內的含氮有機酸,其經典功能是通過肌酸激酶催化生成磷酸肌酸,參與ATP代謝,作為能量緩衝系統,為肌肉、大腦等高能耗組織供能。肌酸作為最流行的營養補充劑之一,在運動員和健身愛好者中被廣泛使用。補充肌酸在先天合成缺陷疾病,神經退行性疾病,肌萎縮等疾病的臨床試驗中被證明有一定治療效果。在癌症研究中,皮下荷瘤小鼠模型表明肌酸能够抑制多種實體瘤的生長,囙此肌酸長久以來被認為是一種潜在的抑制腫瘤的補充劑(2,3)。

2021年4月2日,中科院生物物理研究所蔔鵬程課題組、中國人民解放軍總醫院第七醫學中心陳綱課題組和中科院大連化學物理研究所樸海龍課題組合作在Cell Metabolism線上發表了題為“Creatine promotes cancer metastasis through activation of Smad2/3”的研究成果,該論文揭示肌酸通過單極紡錘體激酶(Monopolar spindle 1 kinase,MPS1)啟動Smad2/3訊號通路,促進腫瘤轉移。

研究人員通過原位小鼠模型發現了補充肌酸的不利影響,即肌酸能够促進結直腸癌和乳腺癌的轉移,並縮短荷瘤小鼠的生存期。肌酸合成的限速酶,甘氨酸脒基轉移酶(Glycine amidinotransferase,GATM),在肝轉移中上調。GATM介導的肌酸合成也可以促進腫瘤的轉移,而抑制GATM的表達或酶活能够顯著地抑制腸癌的轉移,延長荷瘤小鼠的生存期。

機制研究中,研究人員發現肌酸能够通過啟動Smad2/3,上調Slug/Snail的表達,促進腫瘤細胞的浸潤和轉移。有趣的是,肌酸對Smad2/3的啟動並不依賴TGF-beta受體,而是依賴於MPS1。進一步發現,靶向MPS1能够顯著抑制Smad2/3磷酸化、腫瘤的轉移,並延長小鼠的生存期。

該研究發現補充肌酸對於健康人群和腫瘤患者有著截然相反的影響。肌酸能够新增健康人群肌肉質量和運動能力,卻能够促進癌症患者腫瘤轉移。此外,該研究還提出靶向肌酸合成酶GATM,肌酸轉運蛋白SLC6A8及MPS1可能成為潜在的抑制腫瘤轉移靶點,尤其是對於TGF-β受體突變型腸癌轉移可能更為有效。

中科院生物物理研究所蔔鵬程研究員、中國人民解放軍總醫院第七醫學中心陳綱與中科院大連化學物理研究所樸海龍研究員為本文的共同通訊作者。蔔鵬程課題組的張麗雯博士為本文的第一作者。該研究得到科技部重點研發計畫、國家自然科學基金,中國科學院戰略重點研究計畫等項目的資助。

示意圖:肌酸在健康人和結直腸癌病人中發揮不同的功能

文章連結:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.03.009

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