隨著工業發展與環境惡化，癌症越來越嚴重的威脅著人類健康。化療是現時腫瘤治療的主要手段之一，但其療效往往受多藥耐藥現象的限制。這一現象不僅導致化療藥物失效，還會使其對多種結構不同、作用靶點不同的藥物產生耐藥性，囙此成為腫瘤復發、轉移以及90%以上化療患者死亡的主要原因。
自1970年首次發現以來，以多藥耐藥蛋白、多藥耐藥相關蛋白為代表的ABC轉運蛋白（ATP Binding Cassette Transporters）即被認為是腫瘤細胞產生多藥耐藥現象的主要原因。之後的研究者進行了長期探索，篩選有效抑制劑以克服多藥耐藥現象，但收效甚微。這主要是因為多藥耐藥蛋白的內在調控機制仍很大程度上處於未知。
與此同時，納米粒子因其粒徑較大及獨特的增强滲透滯留效應（納米顆粒以及一些大分子藥物更容易滲透進入腫瘤組織並長期滯留的現象）而越來越多的被嘗試用做藥物載體以繞過多藥耐藥現象。但進一步的研究結果表明，納米粒子自身可能起到轉運蛋白抑制劑或誘導劑的作用，反而有助於或不利於腫瘤治療。因而使ABC轉運蛋白與納米粒子之間的相互作用更為複雜，需進一步的研究。
近日，中科院蘇州醫工所蛋白質組學中心團隊以肺癌細胞（A549）及宮頸癌細胞（Hela）系為模型，以納米金及二氧化鈦納米粒子為代表，研究了其與ABC轉運蛋白的可能作用。所獲得的結果表明，由於所用粒徑較大，ABC轉運蛋白並未介導納米粒子的外排與直接解毒。但當所用的幾種納米粒子濃度提高至具有明顯腫瘤細胞致死效應時，存活的細胞中ABC轉運蛋白表達水准及功能顯著上升，並且該蛋白顯著降低了細胞中的活性氧水准，從而起到了保護細胞的功能。通過對孕烷X受體PXR和氧化應激相關因數Nrf2進行抑制的結果表明，PXR與Nrf2參與了這一非特异性的ABC轉運蛋白調控。
長期以來，多藥耐藥現象被認為是化療藥物使用後對腫瘤細胞中轉運蛋白的誘導作用造成的，但研究者往往無法解釋上升的轉運蛋白可對幾乎所有的化療藥物產生抗性，且針對轉運蛋白的特异性抑制劑往往無法起到預期的效果。本文的結果則對該現象提供了一個可能的解釋，即多藥耐藥蛋白可能針對威脅細胞存亡的氧化應激壓力進行上調，並通過外排氧化產物解毒。同時，僅僅針對特定多藥耐藥蛋白進行抑制的處理無法避免各種轉運蛋白之間的相互補償效應。在此情况下，針對調控轉運蛋白上升的主要轉錄因數進行靶向抑制可能具有更好的效果。
該研究成果現時已發表於SCI雜誌Toxicology（中科院2區，影響因數4.099），論文標題為：Involvement of ABC transporters in the detoxification of non-substrate nanoparticles in lung and cervical cancer cells.
論文連結：https://doi.org/10.1016/j.tox.2021.152762。
以上工作得到了國家自然科學基金、中科院青年創新促進會、江蘇省自然基金等項目的資助。
圖1：納米金及二氧化鈦誘導腫瘤細胞中ABC轉運蛋白的作用機制。其中，納米粒子進入細胞後，腫瘤細胞首先通過消耗細胞內的GSH實現初步解毒，但當GSH被消耗過度後所產生的大量氧化產物將誘導轉運蛋白表達，上升的轉運蛋白通過外排氧化產物來降低細胞內的過氧化壓力，進而實現解毒。該過程中，轉錄因數PXR與Nrf2起著重要的調控作用。
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