4月6日，上海科技大學免疫化學研究所楊海濤團隊在先天免疫蛋白家族鳥苷酸結合蛋白（GBP）的結構與功能研究中取得重要進展，在國際知名學術期刊《美國科學院院刊》（PNAS）上發表題為“Structural Basis for GTP-induced Dimerization and Antiviral Function of Guanylate-binding Proteins”的研究論文。論文中報導了GBP5在啟動前以及啟動後兩種狀態下的三維空間結構，揭示了鳥苷酸結合蛋白（guanylate-binding protein，GBP）家族發生啟動變構的分子機制。
GBP家族成員是干擾素誘導表達的一類重要的先天免疫蛋白，廣泛參與宿主對病毒（HIV-1病毒、流感病毒、丙型肝炎病毒和卡波西氏肉瘤病毒等）、細菌（結核分枝杆菌、團菌以及福式志賀菌）以及原生動物（弓形蟲）的免疫反應。此外，GBP家族蛋白還參與炎症訊號通路的調控，是免疫系統的“樞紐”。囙此，揭示GBP家族蛋白被訊號啟動的分子機制，對深入認知免疫系統的工作機理以及開發新型抗感染治療手段顯得尤為重要。
GBP蛋白究竟如何被啟動？學術界過去十餘年間對該科學問題存在巨大分歧。作為發動蛋白（dynamin）超家族中的成員，GBP蛋白的頭部是一個球形的三磷酸鳥苷（GTP）酶結構域，而尾部則是一個杆狀的螺旋結構域，而它在GTP的作用下會產生較大構象變化，從而引發後續一系列免疫反應行程。在2006年，研究人員曾在《自然》上提出了一個“敞開式”啟動模型。在該模型中，兩個GBP蛋白分子通過頭部結合在一起，而各自的尾部則伸向相反的方向，宛如人體“跨步”時的姿態。在過去15年間，該模型在領域裏一直處於統治地位。
為了探究GBP家族成員被啟動的精確分子機制，免化所研究團隊歷時五年，率先在國際上解析了GBP5近全長分子在啟動前後的三維空間結構。研究顯示，當GBP5蛋白結合GTP後會發生水解反應，同時兩個GBP5分子會發生“頭對頭”的結合。但出乎意料的是，頭部的“碰撞”會進一步誘導兩個GBP5蛋白質分子的尾部分別發生較大角度偏轉，從而相互靠近、交叉並在末端形成另一個“脚並脚”的結合介面。該研究觀測到的GBP啟動過程完全不同於以前科學家所瞭解的“敞開式”啟動模型，而完全呈現出一個“閉合式”的啟動模型。更形象地說，該啟動狀態完全不像前文所述的人體的“跨步”態，而更接近於人體的“站立”態。在此基礎上，團隊繼續開展了抗HIV病毒實驗、溶液狀態的小角散射等多學科交叉實驗，一系列實驗都證實該模型對GBP家族的多個成員普遍適用。
此項研究工作首次描繪了精確的GBP蛋白啟動變構的分子機制，徹底糾正了領域內十餘年間對GBP啟動機制在認識上的誤區，為進一步深入理解GBP蛋白家族在先天免疫中發揮的重要功能奠定了理論基礎。
上海科技大學與天津大學的聯合培養博士崔聞（現為重慶醫科大學博士後引進人才）為論文的並列第一作者，上科大免疫化學研究所與生命科學與技術學院雙聘教授楊海濤為論文的共同通訊作者。本項工作由上海科技大學、天津大學、重慶醫科大學、德國烏爾姆大學、中山大學、耶魯大學和南京大學等多個組織合作完成。晶體繞射數據收集得到上海同步輻射光源和國家蛋白質（上海）設施的幫助。本項研究得到了科技部國家重點基礎研究發展計畫、國家自然科學基金以及天津市傑出青年科學基金等項目的支持。
原文連結：https://www.pnas.org/content/118/15/e2022269118
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