近日關於新冠肺炎疫情的研究及臨床報告證實,新冠病毒SARS-CoV-2不僅損傷肺泡上皮細胞引起呼吸衰竭,而且會侵害肺及多器官的血管內皮細胞,進而誘發炎症風暴及大量血液凝結,最終導致多器官衰竭。但迄今為止,尚不清楚SARS-CoV-2進入並損傷血管內皮細胞的分子機制。
針對這一問題,西安交大一附院心內科袁祖貽教授團隊、基礎醫學院心血管研究中心王勝鵬團隊,與美國Salk生物研究所Uri Manor教授等團隊開展合作,首次發現SARS-CoV-2的S蛋白可以下調ACE2從而引起血管內皮細胞功能障礙。該研究利用新冠模式動物敘利亞金黃地鼠以及ACE2 S680磷酸化位點突變的轉基因小鼠ACE2-D和ACE2-L,通過體內和體外實驗證明S蛋白通過下調內皮細胞AMPK活性和降低ACE2的磷酸化,造成ACE2和eNOS活性的下降,這一過程伴隨著內皮細胞線粒體形態异常和功能的降低、糖代謝重程式設計,最終引發肺血管舒張功能的下降以及肺血管損傷。S蛋白抑制ACE2會降低病毒的感染性,但ACE2减少又會加劇內皮功能障礙,促進內皮炎症。這一研究結果說明針對S蛋白的抗體不僅可以保護宿主免受SARS-CoV-2的感染,而且可以抑制S蛋白引起的內皮損傷,最終降低相關心血管併發症的死亡率。由此,研究團隊首次提出了ACE2在新冠肺炎中的雙刃劍理論:ACE2既具有介導SARS-CoV-2入侵內皮的“壞作用”,同時又發揮保護血管內皮功能的“好作用”。
該研究成果於3月31日以“SARS-CoV-2刺突蛋白通過下調ACE2表達水准損害內皮功能”(SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs Endothelial Function via Downregulation of ACE2)為題線上發表於心血管基礎研究領域頂級期刊《循環研究》(Circulation Research)。西安交通大學第一附屬醫院為該論文第一作者單位,一附院心內科碩士研究生雷雨陽、博士後張嬌為共同第一作者,西安交大心血管研究中心、一附院袁祖貽教授、基礎醫學院王勝鵬教授,美國Salk生物研究所Uri Manor教授為共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金重點與面上項目、國家重點研發計畫、陝西省傑出青年科學基金等項目的資助。
另外,針對ACE2在肺血管內皮中的保護作用機制、以及在新冠肺炎流行期間心血管病急危重症患者的救治流程等,一附院與基礎醫學院研究團隊取得了系列研究成果,論文以第一作者或通訊(共同通訊)作者先後發表在國際頂級學術期刊《美國呼吸與重症護理醫學》(Am J Respir Crit Care MedCirculation)、《循環》(Circulation)。
論文連結:https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.121.318902