脂滴是細胞內脂質貯存的主要場所,在細胞代謝和應激響應中發揮了重要的作用。真核細胞中的脂滴新生與內質網密切相關。中性脂在內質網膜內合成,並在磷脂雙分子層中間聚集形成“透鏡”樣結構,隨著中性脂的不斷積累,新生脂滴會以“出芽”的形式與內質網膜分離,繼而成為成熟脂滴。近年來的研究表明,脂滴新生可能與內質網的管狀結構有關,且膜曲度在脂滴新生中起到關鍵作用,然而其具體機制仍不清楚。
2021年4月16日,中國科學院生物物理研究所胡俊傑課題組在Journal of Cell Biology雜誌發表題為“FIT2 organizes lipid droplet biogenesis with ER tubule-forming proteins and septins”的研究論文,揭示了內質網膜蛋白FIT2通過募集內質網成管蛋白REEP5、Rtn4及分隔絲蛋白,協助脂滴從內質網上的形成的分子機制。該工作也獲得了本期雜誌的封面報導。
胡俊傑課題組首先利用線蟲篩選內質網形態的調控因數,發現內質網綜合膜蛋白FIT2(脂肪誘導的跨膜蛋白2)的突變或敲低均會引起片狀內質網的擴張,而在細胞中過表達FIT2則形成异常的囊泡樣結構,內質網膜曲度穩定蛋白(或稱成管蛋白)REEP5、Rtn4以及細胞分隔絲蛋白SEPT2均定位於該囊泡結構上。隨後,研究人員通過多種生化實驗證實了FIT2與REEP5、Rtn4及分隔絲蛋白SEPT7有特异性相互作用。REEP5、Rtn4及分隔絲蛋白的缺失會引起細胞內脂滴變小、數量減少,且內質網脂滴的新生也變少變慢,說明成管蛋白和分隔絲蛋白參與了脂滴新生的過程。借助多模態結構光超高分辯率顯微成像,研究人員觀察到活細胞內脂滴新生的過程,發現FIT2、REEP5、Rtn4會在脂滴新生的位置出現短暫聚集,而SEPT7也會動態定位到新生的脂滴上,敲低FIT2會影響新生脂滴與SEPT2的共定位。綜合以上結果,研究人員提出了內質網成管蛋白和分隔絲蛋白協同FIT2調控脂滴新生的工作模型(圖1),FIT2募集成管蛋白在脂滴新生部位聚集,引發膜曲度,分隔絲蛋白則作為“支架”和“扶手”,穩定新生脂滴的定向出芽。
圖1.FIT2組織脂滴新生的模型。
中科院生物物理研究所生物大分子國家重點實驗室胡俊傑研究員及其課題組顏冰博士為本文共同通訊作者,陳芳博士和顏冰博士為並列第一作者。張宏研究員和李棟研究員為該工作提供了大力的支持。該研究得到國家自然科學基金委、科技部和中國科學院的經費支持。
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