清華大學藥學院陳立功課題組發現新型維他命B2轉運蛋白SLC22A14調控精子能量代謝機制

近日,清華大學藥學院陳立功課題組研究並揭示了SLC22A14是作為精子細胞特异性的轉運蛋白,可以通過轉運核黃素調節長鏈脂肪酸β-氧化,從而維持精子內的能量穩態,其表達缺陷參與雄性不育疾病的發生。進一步研究發現Slc22a14KO精子ATP水准顯著降低,證實Slc22a14在某種程度上參與了精子的能量代謝。

近日,清華大學藥學院陳立功課題組研究並揭示了SLC22A14是作為精子細胞特异性的轉運蛋白,可以通過轉運核黃素調節長鏈脂肪酸β-氧化,從而維持精子內的能量穩態,其表達缺陷參與雄性不育疾病的發生。

圖1.SLC22A14調節精子能量代謝過程示意圖

研究者首先利用CASA系統和體外受精試驗分析發現了Slc22a14敲除引發精子的運動能力嚴重受損,致使精子無法穿透透明帶使卵母細胞受精。進一步研究發現Slc22a14 KO精子ATP水准顯著降低,證實Slc22a14在某種程度上參與了精子的能量代謝。精子的運動主要依靠鞭毛主段的擺動產生助推作用,而鞭毛主段富含糖酵解酶類,囙此一直以來,精子尾部的糖酵解被認為是人類和小鼠精子運動的主要能量來源。然而,越來越多的證據表明脂肪酸代謝在精子能量生成中的重要性。

針對附睾尾部精子的代謝組學和脂質組學分析表明Slc22a14敲除的精子內長鏈脂肪酸氧化和TCA迴圈的中間代謝物顯著减少,並且發生了長鏈游離脂肪酸和甘油三酯的蓄積,而糖酵解過程發生代償性升高,但仍不能彌補ATP生成的不足。作者接下來採用放射性和非放射性同位素示踪科技,檢測了碳同位素標記的葡萄糖和脂肪酸底物在精子內的代謝情况,同時利用能量代謝分析儀評估了精子細胞耗氧量和胞外產酸值的變化,最終證實Slc22a14敲除的精子內長鏈脂肪酸β-氧化(FAO)和氧化磷酸化(OXPHOS)途徑均存在缺陷,並且糖脂氧代謝途徑發生了重程式設計。作者發現,游離脂肪酸約占精子內總脂質含量的25%,並且多種FAO相關蛋白質在精子內呈高豐度表達,而儘管FAO產ATP的量只占正常精子ATP生成總量的30%,但它對精子的運動和生育能力是不可或缺的。

作為一個轉運蛋白,SLC22A14的細胞內定位是什麼以及通過轉運何種底物來發揮作用的呢?作者利用蛋白質質譜分析科技和超高分辯率顯微成像科技發現,SLC22A14是定位於精子線粒體內膜的轉運蛋白。精子是高度特化的一類細胞,無法大量體外擴增,並且在體外存活時間短,很難分離出有活性的線粒體。囙此,作者採用SLC22A14過表達穩定細胞系作為研究模型,結合線粒體代謝組學、放射性或非放射性同位素標記底物攝取實驗以及核黃素缺乏的小鼠模型,鑒定出了核黃素為SLC22A14的底物之一。核黃素是FMN和FAD的前體,是FAO、TCA迴圈、ETC複合物I和II的輔因數。此外,作為抗氧化劑,核黃素還可以保護細胞免受氧化損傷。Slc22a14基因敲除干擾核黃素進入線粒體基質的運輸過程,導致FMN和FAD耗竭和黃素酶活性降低,從而抑制ATP的合成,誘發精子功能損傷以及雄性不育。

圖2 SLC22A14位於線粒體內膜,通過轉運核黃素介導精子的長鏈脂肪酸氧化過程並影響精子的受精能力

該研究首次對精子這一特殊細胞類型的能量代謝展開較為系統的研究,填補了精子能量代謝領域和線粒體核黃素轉運蛋白研究領域的部分空白。一方面,作為精子特异性表達的轉運蛋白,SLC22A14可以潜在地應用到以控制精子代謝為靶標的男性避孕藥的開發;另一方面,對SLC22A14的研究可為臨床男性不育診治提供理論依據。

以上研究成果於2021年4月20日在《細胞通訊》(Cell Reports)期刊線上發表,研究論文題目為《SLC22A14:精子氧化磷酸化與男性生育所需的線粒體核黃素轉運體》(SLC22A14 is a mitochondrial riboflavin transporter required for sperm oxidative phosphorylation and male fertility)。

清華大學藥學院陳立功研究員為本文通訊作者,藥學院已畢業博士生匡文華為本文第一作者。實驗室成員張傑、蘭洲、馬志龍、程麗麗、趙心彬、羅琪和孟子裔,新加坡A*STAR研究所範昊研究員、中科院動物所李衛研究員、清華大學醫學院紀家奎研究員等為本項研究工作作出了重要貢獻。此項工作得到比爾梅琳達蓋茨基金會、科技部重點研發計畫、國自然基金委重大研究計畫和北京市結構生物學高精尖創新中心的基金支持。

論文連結:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124721003399

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