哺乳動物的下丘腦由功能複雜的核團構成。作為中樞神經系統最為複雜的腦區之一,下丘腦神經元類型高度多樣化,通過調控自主神經、內分泌和行為控制哺乳動物的內穩態。過去對下丘腦的研究主要集中於神經元環路和功能,然而我們對下丘腦發育過程中複雜的譜系命運變化關係,以及神經元多樣性的起源所知甚少。
中國科學院遺傳與發育生物學研究所吳青峰研究團隊結合譜系追跡和單細胞測序科技,繪製了下丘腦的動態發育圖譜,並重構了從放射狀膠質細胞(RGCs),中間前體細胞(IPCs),新生神經元到肽能神經元的下丘腦發育譜系樹。研究表明RGCs能够進行多潜能分化,並產生兩群Ascl1+和Neurog2+ IPCs。有別於大腦皮層中的IPCs,下丘腦Ascl1+ IPCs也顯示出命運雙向性,能同時產生谷氨酸能(興奮性)和GABA能(抑制性)神經元。此外,該研究識別出29類由獨特的轉錄因數、神經遞質和/或神經肽組合編碼的神經元亞型,解析了這些神經元的空間定位和命運决定子調控網絡,並且發現新生的神經元能够進一步分化為多種肽能神經元,進一步產生命運多樣化。最後,對下丘腦RGC的尅隆分析也證明單個RGC能够分化成多種神經元亞型。
此項研究提供了單細胞水准的下丘腦發育網絡,表明發育譜系樹上的多個細胞類型逐級推進和放大,產生了命運多樣化的神經元亞型,即級聯放大模型可用於解析下丘腦神經元多樣性的起源。並在不同譜系等級上都用群體譜系追跡法進行了驗證。此研究為下丘腦發育的未來研究指明了方向,將有助於理解下丘腦的動態發育過程及高度多樣化的神經元的命運决定,為治療厭食、嗜睡、失眠等神經系統疾病提供必要的研究基礎和新思路
相關研究成果結果於2021年4月21日線上發表在Cell Stem Cell雜誌(DOI:10.1016/j.stem.2021.03.020)。吳青峰研究組博士生張宇虹、許鳴銳、石翔、孫雪蓮以及博士後穆文輝為本文的共同第一作者,吳青峰研究員為通訊作者。何苗教授、姚明澤教授等參與了相關工作。該研究得到了國家重點研發計畫、國家自然科學基金委、中國科學院戰略性先導科技專項、中國科學院百人計畫、北京市科學與工程學院技術委員會的支持。
圖:級聯放大模型解析下丘腦神經元多樣性的產生起源
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