現時，流感病毒仍然是威脅人類公共衛生健康領域的重要呼吸道病原之一，季節性流感爆發或偶發的流感病毒跨種傳播和大流行給人類健康和社會經濟帶來重大影響。疫苗免疫是預防流感病毒感染最有效的方法，當前疫苗免疫策略主要通過誘導識別流感病毒血凝素蛋白HA的特异性中和抗體抵禦病毒感染。然而，流感病毒作為RNA病毒，基因組突變頻率較高，產生抗原漂移，或發生基因重排導致抗原轉換，針對上述流感病毒的潜在威脅，迫切需要研究新型、廣譜性的通用流感疫苗，以期實現對不同流感毒株的有效保護。
面對變化多端的流感病毒，有效啟動針對病毒保守結構區域的免疫應答是實現廣譜性流感疫苗的有效方法，一系列研究在小鼠、雪貂等模型中證明靶向病毒保守結構區域，如基質蛋白M2或HA莖部區域的特异性抗體能够有效治療或預防不同流感毒株的感染。然而，相對繁瑣的免疫管道以及抗體引發的一些副作用等問題仍有待進一步解决優化。研究證實，在缺乏中和抗體的條件下，針對病毒保守結構域的特异性T細胞應答能够有效介導針對不同毒株的交叉保護性反應，提示特异性T細胞應答反應在新型廣譜性流感疫苗設計中的潜在價值。
微生物所孟頌東團隊十多年來長期從事熱休克蛋白gp96免疫學功能研究，該團隊近期研究發現，以熱休克蛋白gp96為佐劑聯合商業性單價滅活H1N1流感疫苗免疫小鼠，能够有效誘導小鼠產生針對H1N1、H3N2、H7N9等不同亞型流感病毒毒株的保護性免疫應答。進一步免疫學機制研究表明，以gp96蛋白為佐劑聯合單價滅活流感疫苗免疫小鼠，能够顯著增强疫苗特异性T細胞應答反應，有效誘導小鼠產生針對不同毒株的交叉反應性CD8+ T細胞應答，活化多個針對病毒結構蛋白NP、HA、M1、PB1保守結構區域的CD8+ T細胞應答反應。免疫保護實驗證明，這6個針對病毒保守結構域的特异性T細胞錶比特可以發揮協同作用，共同介導gp96佐劑誘導的交叉保護。利用生物資訊學方法比對3萬餘株流感病毒序列，結果表明上述6種保護性T細胞錶位能引發交叉保護應答並在所有比對序列中高度保守（下圖），提示以gp96為佐劑的新型流感疫苗具有廣譜性應用潜力。
孟頌東團隊利用漢遜酵母、昆蟲杆狀病毒等蛋白表達系統實現了臨床級別重組gp96蛋白的快速大量製備（J Biotechnol.151（4）：343-92011）。下一步將在靈長類動物模型中驗證該疫苗的交叉保護潜力。鑒於T細胞應答在清除病毒感染、介導交叉保護中的核心作用，以gp96為佐劑的新型廣譜性流感疫苗設計，也為其它重要傳染性疾病病原的新型佐劑疫苗研發提供了新的思路。
上述研究已經線上發表在Journal of Virology（https://jvi.asm.org/content/early/2021/04/02/JVI.00507-21），論文的一作是張含，這是該研究組在新型通用流感疫苗研究方面發表的第二篇論文，前期研究已經發表在Vaccine（32（23）：2703-11（2014））。該研究得到中科院戰略性先導科技專項（B類）（XDB29040000）的資助。
圖例：6個流感病毒保護性保守T細胞錶比特可引發對不同毒株的交叉免疫保護（A和B），以及在不同毒株中的序列比對結果（C）。
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